최종편집 2018.09.19(수)06:22
 
 
 
   
   
   
   
미래 신약개발 플랫폼?… '표적단백질 분해'
"해당 기술 이용시 난치성질환 치료제 개발 가능..새로운 패러다임 될 것"
서민지기자 mjseo@medipana.com 2018-04-13 06:07
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[메디파나뉴스 = 서민지 기자] 미국 등 일부 제약 선진국가에서는 미래 유망한 신약개발 플랫폼으로 PROTAC 기술을 활용하는 연구에 한장이지만, 아직까지 우리나라에서는 제대로된 기반이 잡히지 않은 상황이다.
 
KEIT 이상호 바이오의약PD·강원대 박세진 교수·한국화학연구원 하재두·황종연 박사 등은 차세대 신약개발 플랫폼을 주제로 한 이슈리포트를 통해 이같이 밝히면서 정부의 적극 지원을 통해 시장선점에 나서야 한다고 강조했다.
 
현재까지 알려진 바에 따르면, 약 3,000여개의 단백질이 사람의 질환을 야기한다고 알려져 있으나, 이중 불과 13%만이 표적 단백질로 개발된 실정이다. 약물 개발 방법으로 대부분의 질환 단백질들을 표적으로 삼아 그 기능을 억제하지 못하기 때문.
 
항암제의 잘 알려진 타겟인 c-Myc의 경우 전사인자로서 약물이 결합할 수 있는 소수성 포켓(hydrophobic pocket) 구조를 갖추고 있지 않고, Tau tangle과 같은 퇴행성뇌질환을 야기하는 단백질 응집체는 현재의 기술로 단백질 엉킴을 제거할 수가 없는 것이 그 예다.
 
이에 따라 최근 새로운 개념으로 질병 관련 단백질 자체를 제거하는 선택적 단백질 분해 방법이 부상하고 있는 상황이다.
 

특히 PROTAC(Proteolysis-targeting chimaera)이라 불리는 표적단백질분해 기술을 활용한 신약개발 연구가 활발히 진행되고 있다.
 
PROTAC 기술은 저분자화합물 기반 신약개발 플랫폼 기술로서 E3ligase 결합 모듈-연결체-표적 단백질 결합 모듈로 구성된다.
 
표적단백질분해제는 세포내 정화작용인 유비퀴틴-프로테아좀을 활용한 기술로, 질병 유발 표적단백질의 유비퀴틴화를 통해 생체 내 분해를 유도한다. 핵심은 세포내 존재하는 E3 ligase에 결합하는 리간드 확보 및 신규표적을 대상으로 이를 검증하는 것이다.
 
이를 통해 기존의 약물 개발 기법으로는 공략하기 어려운 80% 이상의 질병 유발 단백질을 분해할 수 있으며, 기존 약물의 내성 문제를 극복 가능하다.
 
즉 기존의 저분자화합물의 부작용을 해결하는 한편, 대부분의 단백질을 표적할 수 있기 때문에 새로운 신약개발 플랫폼 기술로 주목을 받는 상황이다.
 

미국을 중심으로 바이오텍(Arvinas, C4 therapeutics, KYMERA) 및 글로벌 제약사 간의 활발한 공동연구가 진행 중이며, Arvinas사는 전립선암 치료제로 AR degrader (ARV-110)를 개발해 올해 하반기에 임상시험을 실시할 예정이다.
 
구체적으로 AR degrader는 전립선암 치료제인 enzalutamide (Xtandi)와 VHL E3 리간드를 활용한 물질로, 세포내에서 피코몰라 (pM) 수준에서 AR 단백질을 분해하며 enzalutamide에 내성을 갖는 단백질도 분해해 동물모델에서 기존 치료제 대비 저용량에서도 우수한 항암효과 보이는 것으로 알려져 있다.
 
혈액암 치료제로 개발중인 BRD4 저해제 OTX015와 비교해서 BRD4-degrader은 동물모델에서 우수한 항암효능을 보여줬으며, 특히 저용량으로 3일에 1회 투여 (Q3D)에서도 높은 수준의 암성장억제 효과가 유지되고 있다.
 
Dana Farber의 James Bradner(현 노바티스 NIBR 연구소장)에 의해 설립된 C4 therapeutics사는 로슈 및 Calico(구글)사와 공동연구를 진행하고 있고, KYMERA사는 염증관련 신호전달과정인 toll-like receptor/interleukin-1 연구를 적극적으로 진행하고 있다.
 
연구팀은 "해당 기술을 이용하면 기존의 신약개발 방법으로는 접근할 수 없었던 치매, 암 등 난치성 질환 관련 단백질을 약물 표적으로 이용할 수 있다"면서 "이는 현재는 존재하지 않는 질병의 치료제의 개발을 앞당길 수 있어 신약개발의 새로운 패러다임으로 자리매김할 것으로 예상된다"고 밝혔다.
 
또한 산·학·연의 컨소시엄 구성 및 기술교류 활성화를 통해 바이오의약 연구개발 순환형 생태계를 조성하고 나아가 제약산업 활성화를 통해 신규 고용창출이 가능할 것으로 내다봤다.
 
세계 희귀난치성질환 치료제 시장은 2015년 1,030억달러(약 110조원)에서 2020년 1,780억달러(약 190조원)로 연평균 11.7% 성장이 전망되는 만큼, PROTAC 기술을 이용한 희귀난치성 질환을 정복할 수 있는 혁신의약품 개발을 통해 기존 시장 대체 및 막대한 부가가치를 창출할 수 있을 것이란 예측이다.
 
이어 "다수의 글로벌 제약사들은 자체 또는 공동연구를 통해 관련기술을 확보하기 위한 대규모 투자를 시도하고 있으나, 아직까지 국내는 연구 초기 단계로 기반이 매우 미약한 상황"이라며 "해당 기술에 대한 선진국과의 격차를 줄이기 위해 정부의 적극적인 투자 및 지원이 절실하다"고 강조했다.
 
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