`레파타` FOURIER 임상‥
`PCSK9 억제제` 인식 바꾼 1등 공신

`레파타`, 심혈관계 위험성 감소와 효과 증명하며 글로벌 가이드라인 기준 변화시켜

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] `PCSK9 억제제`는 정말 필요했던 치료제가 맞는 모양이다. 글로벌 이상지질혈증 가이드라인에 이 'PCSK9 억제제'가 빠르게 포함된 것을 보면 말이다.  
 
심근경색, 뇌졸중, 말초동맥질환과 같은 죽상경화성 심혈관질환을 겪은 고위험군 환자 대부분은 스타틴만으로는 LDL-C 목표 수치에 도달하지 못한다. 이러한 맥락에서 PCSK9 억제제는 여러 임상을 통해 효과가 탁월함을 인정받았다.
 
이중 암젠의 `레파타(에볼로쿠맙)`은 FOURIER 연구를 통해 LDL-C 수치가 8mg/dL까지 강하된 고위험군 환자에게서도 안전성을 입증하면서 'The Lower, The Better'의 지질관리 치료전략을 재입증했다.  
 
이 FOURIER 연구를 기반으로 미국임상내분비학회(AACE)는 '이상지질혈증 관리 및 심혈관질환 예방 가이드라인'에 극초고위험군의 카테고리를 신설했고, 목표 LDL-C 달성 후에도 죽상경화성 심혈관질환이 진행되는 환자에게 LDL-C를 55mg/dL 미만으로 관리하도록 권고했다.
 
그리고 레파타는 미국 FDA와 유럽 EMA으로부터 PCSK9 억제제 중 유일하게 심혈관질환 위험 감소효과를 인정받아 허가사항 변경까지 이뤄졌다.
 

메디파나뉴스는 아시아 태평양 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 학회장인 리처드 오브라이언 교수(Prof. Richard O'Brien)<사진>를 만나, 레파타가 이끈 이상지질혈증 치료 성과에 대해 들어봤다. 
 
Part 1. `PCSK9 억제제`가 필요했던 이유
 
 
최근 우리나라도 글로벌과 마찬가지로 `이상지질혈증`에 대한 치료 패러다임 변화가 시작됐다.
 
한국지질·동맥경화학회가 최대 가용 스타틴으로 목표 LDL-C(<70mg/dL)에 도달하지 못하는 환자에게 PCSK9 억제제의 병용요법을 최초로 권고했기 때문.
 
국내 기준으로 이상지질혈증은 ▲LDL-C ≥160mg/dL ▲HDL-C<40mg/dL ▲중성지방≥200mg/dL 이거나 ▲이상지질혈증 약물을 복용 중인 경우다.
 
개정된 가이드라인 가운데 주목되는 것은 `PCSK9 억제제`의 권고다.
 
전문가들은 진행성 죽상동맥경화성심혈관질환 환자나 당뇨병, 만성콩팥병 3기와 4기, 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증이 있는 임상적으로 명백한 심혈관질환이 있는 환자들을 초고위험군으로 분류했다.
 
이들에게 있어 PCSK9 억제제는 LDL-콜레스테롤의 목표수치를 낮추는 중요한 수단이 된다. 
 
국내 이상지질혈증 치료지침에 따르면, 1차 LDL-C 목표치 도달을 위해 스타틴을 1차 치료 약제로 권고하는 것은 이전과 같지만, 초고위험군일 경우 70mg/dL 미만, 고위험군일 경우 100mg/dL 미만, 중증도위험군일 경우 130mg/dL 미만을 목표로 설정했다.
 
만약 스타틴 치료에도 LDL-C 목표치에 도달하지 못하면 에제티미브나 PCSK9 억제제의 병용치료가 권고됐다. 스타틴 치료 후 이상반응시에도 마찬가지.
 
가족성 고콜레스테롤혈증(FH)에 대한 치료 가이드라인도 추가됐다. 한국인 대상 FH 연구를 통해 기준은 LDL-C>225mg/dL을 반영했다.
 
8-10세의 유아환자는 스타틴을 고려할 수 있으며, 10세 이상의 환자는 목표치를 LDL-C<135mg/dL로 설정했다.
 
학회는 `LDL-C<70mg/dL일 경우`인 초고위험군도 생활습관 교정과 투약이 고려된다고 언급했다.
 
 
Q. 최근 한국에서도 한국지질동맥경화학회 가이드라인에 PCSK9 억제제가 스타틴으로도 치료가 되지 않는 고위험군에 권고됐다. 해외에서는 PCSK9 억제제의 권고가 보다 빠르게 이뤄졌지 않는가. PCSK9 억제제가 정말 필요했던 치료제였나?
 
리처드 오브라이언 교수 = PCSK9 억제제는 고위험 환자에게 꼭 필요한 치료옵션이다. 특히 기존치료법을 통해 지질치료 목표에 도달하지 못하는 환자, 기저 콜레스테롤 수치가 높은 가족성 고콜레스테롤혈증 환자들에게 PCSK9 억제제는 중요한 의미를 가진다.
 
스타틴 고강도 요법, 에제티미브 병용요법으로 목표 LDL-C 수치에 도달하지 못하는 고위험 환자들은 심혈관질환 위험이 높고, 평생 높은 콜레스테롤 수치가 유지된 환자들은 위험이 더욱 높다. 내가 주목하는 환자는 심혈관사건을 이미 겪어 CV 부담이 높아진 환자다.
 
이들에게 PCSK9 억제제는 꼭 필요한 치료제다.
 
Q. 한국 가이드라인과 미국 가이드라인은 차이점이 있다. 한국 가이드라인에서는 초고위험군의 LDL-C 목표를 70mg/dL로 제시하고 있지만, 해외에서는 55mg/dL 미만까지도 제시된 것으로 알고 있다.

리처드 오브라이언 교수 = 미국임상내분비학회(AACE)에서는 FOURIER 연구에 기반해 55mg/dL까지 LDL-C를 낮추는 치료 목표를 추가했다. 반면 유럽은 아직까지 70mg/dL을 고수하고 있으나 이 역시 곧 개정될 것으로 보고 있다.
 
과거에는 무조건적인 LDL-C 저하에 대한 우려가 있었다. 그러나 레파타의 FOURIER 연구에서 LDL-C가 25mg/dL, 심지어20 mg/dL 미만까지 저하된 환자에게서 추가적인 이상반응이 발생하지 않았다. 또 LDL-C 수치가 낮아질수록 심혈관 및 관상동맥 질환 위험이 감소한다는 것도 증명됐다.
 
이에 따라 미국을 시작으로 가이드라인에 변화가 있을 것이라고 전망하고, 호주에서는 이미 개정이 논의하고 있다.
 
Q. 그런데 개인적으로 LDL-C를 낮추는 치료전략이 아이사인에게도 적합할지 의문이다.
 
리처드 오브라이언 교수 = PCSK9 억제제는 효과 뿐만 아니라 '안전성' 측면에서 굉장히 장점이 있다.
 
레파타와 같은 PCSK9 억제제의 치료 효과는 아시아 환자들에게도 일관되게 나타나고 있다. 이는 곧 인종과 상관없이 아시아 환자에게도 같은 치료전략을 적용할 수 있음을 의미한다.
 
이미 PCSK9 억제제는 아시아 환자를 대상으로 진행한 연구에서 LDL-C 감소가 심혈관질환 위험 감소와 상관관계가 있다고 확인됐다.
 
Part 2. `FOURIER 연구`의 영향력
 
 
글로벌 가이드라인은 레파타의 FOURIER 연구가 도출되면서 많은 변화가 있었다.
 
FOURIER 연구는 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)을 보유한 고지혈증 환자 2만 7,500명을 대상으로 했다.
 
연구의 1차 평가변수(MACE+)는 불안정 협심증으로 인한 입원, 관상동맥 혈관재생술, 심근경색, 뇌졸중 발생, 심혈관계 사망의 복합변수다. 2차 평가변수(MACE)는 심근경색, 뇌졸중 발생, 심혈관계 사망 사건의 복합변수로 설정됐다.
 
FOURIER 임상은 고위험환자군이 다양하게 포함되었다는 것 뿐만 아니라, 의미있는 결과로 공개와 동시에 많은 주목을 받았다. 
 
연구 결과, 레파타-스타틴 병용군은 위약-스타틴 병용군 대비 1차 및 2차 평가변수가 각각 15%, 20% 감소했다.
 
좀 더 구체적으로 살펴보면, 레파타 군은 심근경색, 뇌졸중, 관상동맥 혈관재개통술 위험을 각각 27%, 21%, 22% 낮추는 것으로 나타났다. 이는 모두 통계적으로 유의미했으며, 두 그룹 간의 이상반응 발현율은 유사한 것으로 확인됐다.
 
효과는 말할 것도 없다. FOURIER 연구 48주 시점에, 레파타 투여군의 약 90%는 목표 LDL-C 수치인 70mg/dL 미만으로 감소해, 대조군의 20%와 차이를 보였다.
 
레파타 투여군의 LDL-C 중앙값은 26mg/dL 으로 기저치인 92mg/dL 보다 크게 감소했으며, 치료군 중 76%는 LDL-C 수치가 25 mg/dL 미만까지 강하된 바 있다.
 
레파타 치료군은 4주 이내에 빠른 LDL-C 강하 효과를 보였고, 이러한 효과가 지속적으로 유지됐다. 치료 12주 시점에 대조군 대비 레파타군의 LDL-C 강하 폭은 61%였으며, 48주 시점에는 59%의 강하효과가 나타났다.
 
 
Q. 계속해서 언급되고 있는 FOURIER 연구에 대해 본격적으로 묻고 싶다. FOURIER 임상에서 LDL-C가 극도로 낮아지더라도 안전하다는 점을 확인했다고 들었다. 이에 대해 자세한 설명을 부탁한다.
 
리처드 오브라이언 교수 = 내가 FOURIER 연구에 참여했을 때, 스타틴과 에제티미브 병용요법을 통해 LDL-C 수치가 60mg/dL까지 감소한 환자들이 레파타를 복용을 통해 LDL-C 수치가 절반 이상 강하돼 20mg/dL까지 떨어진 경우를 보았다.
 
연구에서 콜레스테롤 수치가 가장 많이 감소한 환자들에게 심혈관 질환 위험이 가장 많이 줄어들었고, 낮은 LDL-C 수치에 따른 이상반응은 없었다.
 
FOURIER 연구 이전에는 LDL-C 강하에 따른 인지기능 우려가 있었다. 이 때문에 EBBINGHAUS 연구에서 레파타 치료기간 그리고 처방 이후의 인지기능 변화를 확인했는데, 19개월에 걸친 LDL-C 감소에도 안전했다.
 
Q. 비슷한 시기에 FOURIER 연구와 ODYSSEY OUTCOMES 임상결과가 발표됐다. 직접비교는 할 수 없겠지만, 임상 디자인면으로 봤을 때 어떤 차이가 있나?
 
리처드 오브라이언 교수 = 임상연구마다 연구 설계, 연구기간, 연구집단 등의 차이가 있기 때문에 직접적인 비교는 신중할 필요가 있다.
 
두 연구의 가장 큰 차이점은 연구 설계다. ODYSSEY 연구에서는 LDL-C 하한선을 정해놓고 이보다 낮아졌을 때 용량을 감량하는 방법을 택했다. 때문에 LDL-C가 아주 낮아진 환자에서의 효과는 확인하지 못했다.
 
FOURIER 연구에는 보다 넓은 범위의 환자들이 참여했다. 연구에 참여한 환자들은 심근경색, 뇌졸중, 그리고 말초동맥질환 등 큰 범위의 ASCVD 병력을 가지고 있다. 참여 환자들의 80% 이상이 심근경색을, 20%가 뇌졸중을 경험한 환자다. 따라서 고위험군 환자를 대상으로 심혈관계 위험 감소 효과를 입증했다는 점에서 의미가 있다.
 
그러나 두 연구 모두 치료목표에 도달했고, 약 2년 반이란 상대적으로 짧은 연구기간에 심혈관계 위험 감소 효과를 보였기에 긍정적인 평가를 받고 있다.
 
Part 3. `PCSK9 억제제`의 급여 필요성
 
 
국내에서는 레파타는 `동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH)`을 적응증으로 먼저 출시됐다. 그리고 HoFH가 산정특례대상에 포함됐고, 해당 적응증에 대한 급여를 인정 받았다.
 
이후 레파타는 죽상경화성심혈관계 질환(심근경색, 뇌졸중 또는 말초 동맥 질환: ASCVD,
Atherosclerotic cardiovascular disease)을 가진 성인 환자에게서 심혈관 위험을 감소 및 이종접합 가족형 고콜레스테롤혈증(HeFH)의 적응증을 획득했다. ASCVD 환자의 심혈관 위험감소 적응증이 추가된 것은 레파타가 유일하다.
 
그렇지만 보다 넓은 환자군에 적응이 가능하게 된 레파타는 또다시 '급여'에 대한 문턱을 넘어야한다.
 
전문가들은 레파타가 적용될 환자군 자체가 크지 않기때문에 재정 부담에 대한 우려는 적을 것이라 예상하고 있다.
 
또 그동안 해외 학회에서는 심혈관계 위험도가 높은 고위험군의 경우, PCSK9 억제제가 장기적으로 봤을 때 비용효과적이라는 연구결과가 도출돼 왔다.
 
PCSK9 억제제로 심혈관질환 위험을 낮추면 사회의 의료비지출부담도 낮출 수 있고 심부전 등의 심각한 질환을 예방하게 되면서 건강수명도 연장된다. 즉, 삶의 질 측면에서 유의미한 결과를 이끈다.
 
연구에서는 고위험군 환자들이 '치료를 받지 않았을 때의 비용'에 주목했다. 약물치료를 받지 못할 경우, 관상동맥우회로 수술, 스텐트 삽입술, 판막 치환술 등 수술이 필요할 수 있는데, 치료비가 매우 많이 든다. 뿐만 아니라 환자가 사망했을 경우 가족이 느끼는 심리적 타격과 슬픔, 생명의 가치는 금액으로 환산할 수 없다는 의견이다.
 
 
Q. 스타틴은 물론 좋은 약이다. 이상지질혈증 환자들은 대부분 스타틴으로 잘 조절이 된다. 문제는 '고위험군'이었기에 PCSK9 억제제의 도입이 반갑다. 다만 기존치료제인 스타틴이 경구제여서, 레파타가 주사제라는 점이 치료에 부담이 될 수 있지 않을까?
 
리처드 오브라이언 교수 = 진료하고 있는 환자 중 레파타가 주사제라는 이유로 처방을 꺼리는 경우는 없었다. 기본적으로 레파타의 디바이스는 쉽게 사용할 수 있도록 만들어져 있고, 매우 작은 바늘을 통해 피하로 소량 주사하면 된다.
 
레파타로 치료하고 있는 환자의 대부분은 치료가 아주 쉽고 아프지 않으며 경구제보다도 간편해서 좋다고 이야기한다.
 
Q. PCSK9 억제제의 사용으로 고위험군의 의료비용 절감이 가능하다는 연구결과들을 봤다. 교수님도 동의하는 바인가?
 
리처드 오브라이언 교수 = 초고위험군 환자에게는 PCSK9 억제제 처방이 매우 가치 있는 투자다.
 
정부 입장에서는 재정을 고려해야 하기 때문에 고가의 치료제 급여를 고민할 수도 있다. 이럴 때에는 질병의 위중도가 높은 초고위험군 환자를 중심으로 보험적용을 시작하는 방법도 있다. PCSK9 억제제는 고위험군 환자에게 반드시 필요한 약제라는 것을 명심해야한다. 
 
Q. 마지막 질문으로 PCCK9 억제제가 어떤 환자에게 쓰여야하는지 정확하게 묻고 싶다.
 
리처드 오브라이언 교수 = 스타틴은 20년 이상의 기간 동안 효과와 안전성이 입증된 이상지질혈증의 1차 치료제이다. 스타틴의 입지가 아직까지 견고한 것은 그만큼 좋은 약이기 때문이다.
 
이 가운데 PCSK9 억제제는 스타틴 치료에도 불구하고 LDL-C가 조절되지 않는 환자, 즉 추가적인 치료가 필요한 환자에게 유용한 치료 옵션이다. 이미 여러 임상데이터를 통해 효과와 안전성이 입증됐으므로, 환자들에게 큰 혜택으로 다가올 것이다.
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