`진성적혈구증가증` 급여 재도전 '자카비'‥'삶의 질'에 접근

PV 환자 대부분 약물치료 필요, 이중 3명 중 1명 내성 발생해 '대안 옵션' 요구 높아

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 치료옵션이 현저히 적은 골수증식성종양 치료에 `자카비(룩소리티닙)`가 또 한번 패러다임에 변화를 이끌었다. `진성적혈구증가증(Polycythemia Vera, PV)`에서 뛰어난 효과를 보였기때문.
 
자카비는 국내에서 2013년 1월 골수섬유화증 치료제로 허가 받았으며, 2016년 11월에 히드록시우레아에 내성 또는 불내성을 보이는 진성적혈구증가증의 적응증을 추가했다.
 
질환명도 생소한 진성적혈구증가증은 골수에서 지나치게 많은 적혈구를 생성하는 질환을 의미한다. 혈전, 뇌졸중 및 심장마비와 같은 심각한 심혈관 합병증을 유발할 수 있는 적혈구 과잉 생산과 관련된 희귀 난치성 혈액암이다.
 
과도한 적혈구는 혈액의 점도를 높여 정맥 및 동맥의 흐름을 느리게 해 정맥혈전, 심장마비 또는 뇌졸중 위험을 증가시킬 수 있다. 진성적혈구증가증 환자의 30~50%에서 혈관성 합병증이 나타나는데 동맥과 정맥에 비슷하게 발생하고, 이러한 합병증이 사망 원인의 가장 큰 비중을 차지한다.
 
PV는 일반적으로 매우 천천히 진행되는 특징을 가지고 있다. 뚜렷한 증상이 없기 때문에 환자들은 수년간 질병을 느끼지 못한 채 살아가는 경우도 있다.
 
PV는 연간 10만명 당 2~3명에서 발생하며, 젊은층보다는 60-80대에 해당하는 고령환자에서 발생한다.
 

◆ 적은 치료옵션 속 완치약은 아직‥기존 치료 내성 환자 대안 필요
 
PV는 원인은 알려지지 않았으나, 환자의 97%는 골수의 혈액세포 JAK2 유전자에서 점돌연변이(JAK2V617F 돌연변이)가 발견됐다. 이 돌연변이가 JAK-STAT 신호전달경로의 비정상적 활성화를 시켜 너무 많은 혈액 세포의 생산을 초래했다.
 
현재까지 PV는 완치할 수 있는 치료제가 없다. 그러나 만성적 진행성 질환인 PV는 적절한 관리 및 치료를 통해 증상을 관리할 수 있다.
 
PV의 치료목표는 헤마토크리트가 지속적으로 45% 이하로 유지되는 것이다.
 
PV가 적절하게 치료되지 않을 경우, ▲헤마토크리트 상승 ▲백혈구 수 상승 ▲심각한 증상 부담 ▲초기 세포감소요법에 대한 불내성 등의 부작용을 겪을 수 있다.
 
이에 따라 PV의 치료옵션에는 우선 '정맥절개술'을 고려할 수 있다. 거의 모든 PV 환자들은 적혈구 수를 조절하기 위해 혈액을 빼내야한다. 이 과정을 통해 증상을 약화시킬 수 있으며, 혈전, 심장마비, 뇌졸중 등의 발병률을 낮춰준다.
 
'아스피린'은 항암요법은 아니지만, PV로 유발되는 흔한 합병증 일부를 예방하는데 유용하기 떄문에 치료옵션 중 하나로 꼽힌다.
 
'히드록시우레아'는 체내 혈구 수를 줄이기 위해 정맥 절개술과 함께 사용된다. 모든 환자에게 필요한 옵션은 아니지만, 특정 고위험 인자를 가지고 있을 때 유용하다.
 
'인터페론'은 혈구 수를 줄이기 위한 치료요볍으로 사용된다. 일부 증례에 도움이 될 수 있다고 보고된다.
 
가장 최근 등장한 새 치료옵션은 'JAK 억제제'인 '자카비'다. 2015년 FDA 허가를 획득하며 PV 환자들에게 사용되고 있는데, 환자가 다른 치료에 견딜 수 없는 부작용을 경험하거나 다른 치료가 효과를 보이지 않을 때 사용할 수 있다.
 
◆ '자카비' PV 내성환자에 대안으로 등장, 국내 급여위해 신청서 제출
 
그런데 자카비는 여러 임상데이터를 통해 장기 치료효과와 안전성 프로파일을 확인했다. 이는 자카비가 JAK1, 2를 억제하는 기전이라는데 주목할 필요가 있다.
 
RESPONSE 연구는 자카비와 기존 지지요법(best available therapy, 이하 BAT)을 비교한 3상 연구다. 히드록시우레아(HU)에 저항성을 보이거나 내성이 확인된 환자 222명을 대상으로 한 결과, 자카비 복용군(110명)은 32주, 80주에서의 효과와 안전성프로파일을 확인한 바 있다. 32주차에 자카비 치료군의 60%가 적혈구 용적률을 유지했으며, 38%의 환자에서 비장 감소 효과(35% 이상의 비장 감소)를 보였다.
 
반면 BAT군은 20%가 적혈구 용적률 유지, 비장 감소 효과가 있었던 환자는 1%에 그쳤다. 32주차 이후에는 BAT 치료군의 99.1%(111/112명)가 효과 불충분 등의 이유로 중단했으며, 이 중 98명이 자카비로 전환하여 치료를 지속했다. 32주차 이후 이러한 환자군의 79.2%가 사혈을 하지 않았으며, 18.8%가 32주차 이후에 기저선(baseline) 대비 35% 이상의 비장 크기 감소를 보여줬다.
 
208주차 연구결과에서도 처음부터 자카비 치료군에 속해있던 환자 및 자카비로 전환한 환자의 37%가 연구 이후에도 치료를 지속하였고, 약 30% 환자가 치료를 완료했다. 안전성 프로파일은 80주차 결과와 일관되게 유지됐다.
 
자카비의 효과는 리얼월드데이터에서도 증명됐다. 
 
RWD 결과에 따르면, 자카비로 치료 받은 환자는 BAT로 치료군에 비해 전반적인 생존기간이 유의하게 길었고 (HR=0.28 [0.11-0.72]) 혈전 위험 또한 낮은(HR=0.21 [0.06-0.76]) 것으로 나타났다.
 
하지만 현재 국내에서 진성적혈구증가증에 대한 치료제 급여는 이뤄지지 않고 있다.
 
골수증식성종약에 대한 치료옵션이 많지 않은 상태에서 자카비는 국내에서 골수섬유증에 급여가 되는데에도 2년이 넘는 시간이 걸렸다. PV를 치료받지 않을 경우, 급성백혈병이나 이차성 골수섬유화증으로 악화될 수 있기 때문에 사전에 예방하는 것이 중요하다는 것을 감안하면, 역시 자카비의 급여 여부가 치료에 큰 역할을 할 수 밖에 없다.
 
현재 한국노바티스는 PV에 대한 급여신청을 완료한 상태. 2017년 급여신청 이후 재도전이다.
 
영국 런던 가이즈앤드세인트토머스 NHS 위탁재단 혈액학 클레어 니콜라 해리슨 컨설턴트는 "PV에서 유전적 측면이 새롭게 발견되면서 치료제가 등장했고 수명도 연장됐다"며 "PV 환자 중에는 하이드록시우레아 약물 치료가 필요한 상태고 약물치료 받으면 3명 중 1명 기존치료 내성 생기거나 듣지 않게 된다. 약 80%의 PV 환자가 약물치료가 필요하다는 것을 감안할 때, 삶의 질적인 측면에서 접근하게 되는데 자카비는 이 점에서 상당히 높은 가치를 가진다"고 말했다. 
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