암치료, 단점에도 불구 '면역항암제'는 대세..병용요법 주목

최적의 '면역항암제+α' 찾기, 제약업계 및 학계 연구 계속돼
예측 '바이오마커' 찾는 것은 선결 과제‥맞춤화 치료 전략에 필수

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 암 치료는 이제 항암화학요법, 표적항암제를 지나 면역항암제로 패러다임이 바뀌고 있다는 것은 부정할 수 없다.
 
`면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor, ICI)`는 우수하고 지속적인 임상 효능을 보이면서, 암환자도 '장기생존'이 가능하다는 인식을 만들었다. 그러나 이 ICI는 일부 환자나 특정 암종에서만 효능을 보이고, 앞선 치료제들과 마찬가지로 내성이 발생하는 등 여전히 한계점이 존재하는 것이 사실이다.
 
이러한 한계점을 극복하기 위해 가장 두각을 나타내고 있는 연구는 면역항암제와의 '병용요법(combination therapy)'이다. 제약업계 및 학계에서는 면역항암제 효능에 영향을 미치는 종양미세환경(tumor microenviroment, TME) 요인과 암의 면역회피 기전에 대해 주목하기 시작했다.
 
이에 올해는 면역항암제의 최적의 파트너로 어떤 치료제가 주목을 받을지 기대가 되고 있다. 
 
BRIC의 '종양 면역억제환경을 극복하기 위한 면역항암제 병용요법 연구동향'에 따르면, 여러 임상 연구를 통해 항암화학요법이 T세포 활성화와 종양으로의 침투를 촉진함으로써 ICI에 대한 종양의 민감도를 높일 수 있음을 확인했다.
 
50명의 전이성 삼중 음성 유방암 환자)triple negative breast cnacer, TNBC)를 대상으로 한 임상 2상에서 저농도 화학요법(2주 이상)을 투여한 후 항 PD-1 `옵디보(니볼루맙)`을 투여한 결과, 객관적 반응율(ORR)은 24%, 생존율은 80%로 기존 항 PD-1 단독요법보다 우수한 효능을 보였다.
 
또한 전이성 비소세포폐암(non-smaill cell lung cnacer, NSCLC) 환자 616명을 대상으로 한 임상 3상에서 `키트루다(펨브롤리주맙)`와 화학요법의 병용은 화학요법 단독보다 부작용에는 영향을 주지 않고 임상효능을 크게 향상시켰다.

제이더블류크레아젠의 정의경 박사는 "흥미로운 점은 종양의 PD-L1 발현 정도에 상관없이 PD-L1 음성 환자에서도 OS가 향상됐다는 점이다. 면역작용을 유발하는 저농도 화학요법과 ICI 병용의 시너지 효과가 기대되는 이유다"고 말했다.
 
이밖에도 암백신(수지상세포 수지상세포, Peptide 등), Cytokine(IFN-α, GM-CSF 등), 항원제시세포에 대한 agonist, 암살상 바이러스는 항원 제시 단계를 활성화 하기 위한 치료제로 사용될 수 있다.
 
예를 들어 GM-CSF를 분비하는 암세포 백신인 `GVAX`는 체내에서 GM-CSF를 분비해 DC를 끌어들이고 단핵세포로부터 DC로의 분화를 유도한다.
 
전이성 전립선암 환자를 대상으로 한 임상1/2상에서 GVAX와 항 CTLA-4 `여보이(이필리무맙)`을 병용한 결과, 25%의 환자에서 PSA(전립선특이항원)​이 50% 이상 감소됐다.
 
전이성 흑색종을 대상으로 한 임상 2상에서 여보이와 재조합 `GM-CSF(sagonostim)`의 병용은 단독요법과 비교해 OS를 38% 향상시켰다.
 
GM-CSF를 분비하도록 변형된 암살상 바이러스인 `T-VEC(talimogene laherperepvec)`은 절제 가능한 흑색종 환자를 대상으로 한 임상 3상에서 16%의 시험군에서 지속적인 반응을 보여 FDA의 승인을 받았다. 흑색종 환자를 대상으로 여보이와 병용투여한 임상Ib상에서는 50%의 반응률을 보였고, 현재 다른 종류의 ICI와 병용투여하는 임상을 진행중이다.
 
최초의 면역요법으로 알려진 IL-2는 전이성 신장암 및 전이성 흑색종에서 오래 사용돼 왔다. 그러나 IL-2는 체내 반감이가 짧으며 고용량에서는 심각한 부작용을 유발하는 한계점이 있었다. 이러한 점을 개선하기위해 낮은 용량에서 항암효과를 보이고 치료지속성을 높이는 IL-2 수용체 agonist가 개발되고 있다.
 
`NKTR-214`는 CD122를 활성화하는 유전자 조작 사이토카인으로 흑색종을 포함한 고혈압 환자를 대상으로 옵디보와 병용투여 임상을 진행했다. 하지만 흑색종 임상 1/2상에서는 85%의 ORR로 유망한 결과를 확인했으나, 임상 2상에서는 50%의 ORR을 확인하며 신중한 해석이 요구되고 있다. 현재 3상은 진행중이다.
 
항-CTLA4와 T cell agonist(항-CD137, 항-OX40, 항-CD27 등)는 T세포를 활성화하는 치료제로 사용될 수 있다.
 
여보이와 니볼루맙을 병용한 임상 2상에서는 항-CTLA4 단독 배딥 높은 반응률과 완전관해를 확인했다. 임상 3상에서는 PFS가 향상됨을 확인했다. 반대로 치료와 관련된 부작용도 증가한다는 점이 아쉽다.
 
그럼에도 2015년 흑색종 치료에 여보이와 옵디보의 병용은 FDA 승인으로 이어졌다.
 
정 박사는 "CTLA4와 PD-1은 모두 T세포에 발현되지만 서로 보완적인 다른 기전으로 T세포 기능을 억제하기 때문에 시너지 효과를 낼 수 있다. 그러나 효과만큼 치료와 관련된 심각한 자가면역 부작용도 증가하는 것으로 나타나 새로운 ICI 또는 T세포 agonist와의 병용 시너지를 기대한다"고 말했다.
 
T세포의 종양으로의 이동과 침투를 높이기 위해 VEGF 억제제, chemokine 조절제와 ICI의 병용요법도 주요 연구다.
 
흑색종 환자를 대상으로 한 `아바스틴(베바시주맙)`과 여보이를 병용한 임상 1상에서 종양 침투 림프구 림프구(tumor -infiltrating lymphocytes, TIL)가 증가하고 중간 생존기간이 연장됨이 증명됐다. 현재 항 PD-1/PD-L1과 항 VEGF의 시너지를 확인하기 위한 임상도 진행중이다.
 
T세포 치료제는 TIL 치료제, CTL 치료제, CAR-T 치료제 등을 포함한다. CAR-T 치료제인 `킴리아`와 `예스카다`는 지난해 FDA 승인을 받으면서 혈액암 외에 '고형암'에서의 반응률 개선을 극복하려는 연구가 지속되고 있다.
 
전문가들은 이 한계를 ICI와의 병용연구로 극복할 수 있을 것이라 짐작하고 있다. CTL 치료제와 항 CTLA4의 병용도 전이성 흑색종 환자를 대상으로 임상 2상이 진행중이다.
 
다양한 암세포는 IDO를 발현해 면역작용을 억제한다. 이점에 착안해 IDO 억제제와 ICI의 병용도 가능성을 높였다.
 
진행성 흑색종 환자를 대상으로 한 임상 2상에서 키트루다와 IDO 억제제 'indoximod'의 병용은 52%의 ORR을 나타냈다. 다른 IDO 억제제 'epacadostat'와 키트루다의 병용은 전이성 흑색종 환자를 대상으로 한 I/II 상에서 74%의 DCR, 53%의 ORR을 확인했다. 그렇지만 아직 결과는 신중하게 해석되어야할 단계다.
 
정 박사는 "ICI에 대한 다양한 병용 접근법이 연구되고 있으나 현재까지 실제 임상에서 확인한 효능과 안전성은 제한적이었다. 암살상 바이러스 혹은 IDO 억제제와 ICI 병용은 종양변이부담이 낮은 암종에서는 효능이 극히 적었다"라고 설명했다.
 
이에 그는 "병용요법에서 나타나는 심각한 부작용 가능성과 병용에 따른 환자의 높은 비용을 감안할 때, 특정 환자에 대한 바이오마커가 필요하다. 예측 바이오마커를 기반으로 한 개별화된 ICI 병용 접근법은 각 환자의 최적의 치료 조합을 찾아내 더 높은 치료 잠재력을 가질 수 있을 것"이라고 말했다.
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