`애디노베이트`가 혈우병에 가져온 변화‥"맞춤치료의 시작"

장기지속형 치료제 `애디노베이트`, 투약 횟수 감소로 삶의 질 개선‥`myPKFiT`으로 효율적 관리 가능

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 기존 혈우병A 치료제 애드베이트주 대비 반감기를 1.4~1.5 배 연장시킨 '애디노베이트(루리옥토코그 알파 페골)'가 출시됐다. 국내에서는 최초의 '장기지속형 혈우병 치료제'다.
 
애디노베이트는 일상적 예방요법에 필요한 약물 투여 횟수를 주 2회로 줄임으로써 환자의 투약 편의성을 높였다.
 
단순히 투여 횟수를 줄인다고 해서, 얼마나 혈우병 치료 환경에 변화가 생길까? 이는 기자의 단순한 질문이었다.
 
그런데 매주 2~3회를 주사해야하는 혈우병 환자의 입장에서는 단 1회라도 주사 횟수가 줄어드는 것만으로도 큰 변화를 체감한다는 데이터가 이미 쌓여있었다. 평생 주사를 맞아야하는 환자의 입장에서 일주일에 1번이라도 자유 시간을 가질 수 있다는 것은 큰 의미라고.
 

이는 한국혈우재단 유기영 원장과, 스페인 끼론덱서스·볼데브론 대학병원 혈액내과 과장<사진 좌·우>인 암파로 산타마리아 오르티즈 교수가 제대로 설명해줬다. '장기지속형 치료제'는 혈우병에 있어 '맞춤형 치료'를 할 수 있는 중요한 도구라는 평가와 함께 말이다.
 
얼마전 우리나라는 의사의 의학적 판단에 따라 월 2회 방문에서 '매 4주 1회 내원'으로도 월 '최대 투여분'을 처방 받을 수 있게 급여가 확대됐다. 여기에 장기지속형 치료제까지 출시됐으니, 이제 혈우병 맞춤형 치료에 '포문'을 열게 된 셈이다.
 
Part 1. `애디노베이트`로 보는 장기지속형 주사제 장점
 
 

드디어 혈우병에도 '장기지속형 치료제'를 쓸 수 있게 됐다.
 
해외에서는 엘록테이트가 장기지속형 치료제로 먼저 알려졌지만, 국내에서는 `애디노베이트`만이 혈우병 A 치료제로 출시가 돼 있다.
 
애디노베이트주는 국내에서 가장 많이 사용되는 혈우병A 치료제인 애드베이트주와 동일한 제8인자 전장 단백질에 기반해 개발됐다.
 
애디노베이트는 후발주자임에도 기존 애드베이트 제제와 함께 안전성과 효과, 스위칭했을 때에도 마찬가지의 결과를 보이며 빠르게 성장하고 있는 치료제이기도 하다.
 
애디노베이트주는 한국을 포함해 미국, 영국, 독일 등 20개 국가에서 소아 및 성인 혈우병A 환자 203명을 대상으로 진행된 다기관, 공개형 2상 및 3상 임상연구를 통해 치료 효과를 입증했다.
 
임상 결과, 예방요법에 있어 12세 이상 성인에서 애디노베이트주를 주 2회 투여한 환자군에서의 연간출혈빈도(ABR)의 중간값은 1.9회로, on demand 요법(출혈시에만 치료제를 사용)군의 41.5회 대비 유의하게 낮았다. 39.6%에서는 단 한 건의 출혈 사례도 발생하지 않았다.
 
예방요법으로 애디노베이트주를 투여받은 환자군에서 연 평균 관절 출혈빈도(AjBR)는 target joint(6개월간 3회 이상의 자발성 출혈을 보인 관절)가 있는 환자에서2.2회, target joint가 없는 환자에서 1.2회의 관절 출혈이 보고 됐으며 임상에 참여한 57.4% 환자에서 단 한 건의 관절 출혈도 보고되지 않았다.
 
또한 기존 제8인자 제제에서 애디노베이트주로 치료를 전환한 환자의 98%에서 용량과 치료변경이 필요하지 않았다.
 
현재 애디노베이트는 개별맞춤 요법에 대한 3상 임상인 PROPEL 연구를 진행중인데, 이를 이용한 예방요법에 대한 긍정적인 결과를 낼 것으로도 기대되고 있다.
 
 
Q. `애디노베이트`는 장기지속형 혈우병 치료제다. 한국에서는 최초인가?
 
유기영 원장 = 그렇다. 한국에서는 최초로 출시된 장기지속형 혈우병 치료제이다.
 
엘록테이트라는 제품도 있긴 하지만 그것은 아직 한국 시장에 출시되지 않았다. 장기지속형 치료제를 사용하게 되면 주사 횟수가 줄어들기 때문에 환자분들이 많이 원하고 기다려왔던 치료제이다.
 
Q. 단순히 주사 횟수가 줄어들었다는 것만으로도 환자들이 기대를 했다는 것인가?
 
유기영 원장 = 기존의 제품들은 소아 같은 경우에는 반감기가 8시간 정도였다. 때문에 하루 정도 지나면 응고인자 활성도(trough level)가 1% 미만으로 떨어져 둘째날이 되면 환자나 보호자들이 많이 불안해했다.
 
하지만 장기지속형 치료제의 경우 반감기가 약 1.5배 정도 늘어나치료 효과뿐 아니라 환자들이 심리적으로도 조금 더 안심하는 부분이 있다.
 
Q. 애디노베이트는 한국을 포함해 20개국에서 임상연구가 진행됐다고 알고 있다.
 
유기영 원장 = 애디노베이트 허가 임상에서 동일한 환자를 대상으로 애드베이트와 애디노베이트를 비교했을 때, 항체 발생 부분에서도 안전했고 반감기가 약 1.5배 늘어난 것으로 나왔다.
 
실제로 애드베이트와 같은 표준 반감기 약제(Standard Half-Life, 이하 SHL)들을 사용하는 환자들의 반감기를 측정해보면 성인의 경우 약 10시간 정도인데, 이 임상에서도 애드베이트는 약 10시간, 애디노베이트는 약 14시간으로 나왔기 때문에 임상 결과에 신뢰성이 있다고 생각된다.
 
Q. 애디노베이트 임상에 포함된 한국인에 대한 데이터가 구체적으로 궁금하다. 
 
유기영 원장 = 임상에 한국인은 11명 포함됐고, 전체 임상결과와 크게 다르지 않았다.
 
실제로 내가 직접 애디노베이트를 처방한 환자는 약 50명 정도이다. 현재 국내 기준으로 20~30IU/kg를 처방할 수 있어서 혈우재단에서는 거의 30IU/kg로 처방하고 있는데 환자들의 주관적인 평가가 좋다.
 
아직 애디노베이트 처방을 시작한지 4~5개월밖에 되지 않았지만 긍정적이다. 그 기간 동안 출혈 발생을 보았을 때 30% 이상 줄어든 환자도 있고 절반 이상으로 줄어든 환자도 있다. 30IU/kg로 처방해 최소 1년 이상 장기적으로 그 효과를 지켜볼 생각이다. 일종의 저용량 유지요법이라고 할 수 있겠다.
 
Q. 출혈 빈도가 30% 이상 줄었다는 수치는 어떻게 측정하는가?
 
유기영 원장 = 환자들이 주사 일지를 쓴다. 이는 정부의 권장 사항이고 혈우재단에서 환자들을 하나하나 체크하기 때문에 그 내용을 기반으로 측정한다.
 
Q. 애디노베이트는 해외에서 먼저 쓰인 것으로 알고 있다. 그만큼 리얼월드 데이터가 먼저 나왔을 것이라고 생각하는데 임상 데이터와 리얼월드 데이터가 얼마나 비슷하게 나왔는가?
 
산타마리아 교수 = 애디노베이트는 스페인이 한국보다 수개월정도 일찍 출시돼 처방되고 있다. 지금까지 애디노베이트로 전환한 환자들은 매우 만족해하고 있다.
 
기존 SHL 제품을 사용했을 때 격일로 투여가 필요했다면, 애디노베이트의 경우 주 2회정도만 투여하면 되는 편의성이 있다. 따라서 효과 및 안전성에 근거해 많은 환자들이 애드베이트에서 애디노베이트로 전환하고 있는 추세다. 
 
다른 의사들로부터도 애디노베이트를 통한 치료 경험이 상당히 좋다고 들었다.
 
Q. 일주일에 1번 정도 투여 횟수가 줄어든 것이 크게 의미가 있을까?
 
산타마리아 교수 = 평생 주사를 맞아야 하는 혈우병 환자들에게는 1번이라도 굉장히 변화가 크다. 하루라도 '내가 혈우병 환자다'라는 생각을 하지 않을 수 있다는 것이 삶에 큰 의미를 준다.
 

Q. 혈우병A는 혈우병B보다 항체 발생에 좀 더 유의해야 한다고 알고 있다. 기존 제품에서 애디노베이트로 스위칭하려면 이 항체 발생을 더 예민하게 봐야 한다고 생각한다.
 
산타마리아 교수 = 약을 스위칭할 때 혹시라도 그로 인해 항체가 발생하지 않을까에 대한 우려는 당연히 할 수 있다. 그러나 애드베이트와 애디노베이트의 경우 동일한 성분이라고 볼 수 있기 때문에 크게 우려하지 않아도 된다고 생각한다.
 
실제로 현재까지 스위칭한 환자들에게서 항체 발생을 경험한 바가 없다.
 
Q. 애드노베이트 외에 다른 제품에서 애디노베이트로 스위칭했을 때에도 괜찮았는가.
 
산타마리아 교수 = 애드베이트에서 애디노베이트로의 스위칭할 때 뿐만 아니라 다른 약물에서 애디노베이트로 스위칭을 할 때도 항체가 생성된 케이스를 본 적이 없다.
 
현재 항체는 혈우병 A 환자가 8인자 제제로 처음 치료를 시작할 때 주로 발생된다고 알려져 있다. 이러한 가설과 더불어 1년 반 정도 애디노베이트로 스위칭했을 때 항체가 발생한 사례는 없었다.
 
Q. 기존 SHL 제품에서 애디노베이트로 약물을 변경할 때 용량이 줄어든다. 용량이 줄어들면 출혈 위험도 올라가진 않을까?
 
산타마리아 교수 = 용량이 줄어들기 때문에 약효가 줄어 출혈 위험이 높아지지 않을까라고 생각할 수 있다. 그런데 애디노베이트 같은 경우 용량은 줄었지만 혈중에 남아있는 시간이 더 연장됐기 때문에 출혈 위험이 장기적으로 감소된다고 볼 수 있다.
 
8인자의 혈중 농도를 더 높게 유지하는 것만으로 출혈 위험이 줄어든다고 보기 보다는, 적정 양의 8인자가 더 오래 유지되는 것이 더 중요하다. 애디노베이트는 기존 제품들 대비 체내에서 더 오래 잔존할 수 있다는 점이 유효하게 작용해 장기적으로 출혈 위험을 낮추는 효과를 보여줬다.
 
Q. 산타마리아 교수는 다른 장기지속형 약물을 사용해본 경험을 갖고 있다. 그렇다면 애디노베이트가 갖고 있는 장점과, 이 제품이 앞으로 어떤 변화를 이끌 것이라고 생각되는가?
 
산타마리아 교수 = 스페인에서는 엘록테이트라는 제품이 먼저 출시가 돼 애디노베이트는 장기지속형 제품 중에서 후발주자라고 볼 수 있다. 일단 두 제품 모두 우수하고 환자들이 만족해하고 있는 상황이다.
 
애디노베이트는 애드베이트와 결국 같다고 볼 수 있기 때문에 약물 변경으로 인한 항체 발생에 대한 고민을 할 필요가 없다는 점, 그리고 애드베이트가 혈우병 치료에서 40여년의 역사를 가지고 있기 때문에 이제 막 등장한 엘록테이트 대비 애디노베이트에 큰 힘을 실어준다고 생각한다.
 
Q. 국내에서도 애디노베이트를 사용할 수 있게 됐다. 장기지속형 치료제의 장점과 이것이 우리나라에 어떻게 영향을 미칠 것이라고 생각하는가?
 
유기영 원장 = 우선 주사 빈도가 줄어든 것이 가장 큰 장점이 될 수 있겠다. 또한 보통 활성도가 1% 미만인 경우 통계적으로 연간 관절 출혈 빈도가 20% 정도 되는 것으로 알고 있는데, 장기지속형 치료제는 1% 이상으로 유지시킬 수 있는 시간이 늘어 동일한 용량을 투여해도 출혈 빈도를 많이 감소시킬 것이라고 예상할 수 있다.
 
이러한 점들은 환자의 건강 상태를 증진시킬 것이며 사회적인 손실을 줄일 수 있을 것이다.
 
아울러 장기지속형 치료제가 더욱 활성화된다면 투여 횟수가 줄어들기 때문에 유지요법을 시행하는 환자 비율이 더 늘어날 것이라고 생각한다. 출혈이 있을 때만 투여를 받는 순응도가 낮은 환자들이 있는데 이런 환자들의 약물에 대한 접근성이 개선되지 않을까 생각한다.

◆Part 2. 혈우병 `맞춤형 치료`로의 한걸음
 
 
혈우병 치료에 장기지속형 치료제가 출시됐다는 것 외에, 국내에는 긍정적인 소식은 또 있다. 혈우병 치료의 급여가 드디어 확대됐기 때문.
 
기존에 매월 최대 투여분을 처방 받기 위해서는 매월 2회의 병원 방문이 필요했다.
 
그러나 올해 1월부터 환자의 상태가 안정적인 경우 등 의사의 의학적 판단에 따라 '매 4주 1회 내원'에 기존 매월 최대 투여분을 처방 받을 수 있도록 변경됐다.
 
결과적으로 매월 최대 투여분을 처방 받기 위해 환자들의 혈우병 진료기관 내원 횟수가 줄어들게 됐으며, 최대 연간 투여횟수를 처방 받는 경우 내원 횟수를 최대 11회 상당 줄일 수 있게 되어 유지요법을 시행하고 있는 혈우병 환자들의 편의성이 개선될 수 있다.
 
이제 남은 과제는 환자 개인별 상태에 따른 '맞춤치료'를 위한 구체적인 계획과 준비다.
 
국내에서는 급여에 맞추기 위해 모든 환자를 같은 기준 하에 처방하고 있는데, 환자마다 출혈 패턴이 다르며, 운동을 좋아하는 사람, 실내활동이 많은 사람 등 생활의 차이가 크다. 또한 약물을 주입했을 시 사람에 따라 반감기도 다를 수 있기 때문에 효과적인 치료를 위해서는 변화가 요구됐다.
 
따라서 해외에서는 혈우병 환자의 약물동력학적(Pharmacokinetic, 이하 PK) 검사에 초점을 맞췄다. PK 검사란 인체에 투여한 약물의 농도 및 효과의 변화를 정량적으로 계량하고 예측하는 것이다. 
 
모든 환자가 치료제를 투여했을 때 약물의 PK 프로파일은 같지 않다. 환자 개인별 특성을 종합적으로 고려한 치료전략을 위해 PK 검사를 하면 개인별 약물의 반감기를 확인할 수 있어 활동에 대한 불안감을 줄이고, 효율적인 방법으로 출혈 관리를 할 수 있다.
 
이와 관련해 애디베이트와 애디노베이트를 사용하는 환자는 `myPKFiT`이라는 웹 기반 디바이스를 사용할 수 있게 됐다. 3.0버전은 1월 9일 식약처로부터 승인을 받았고, 2~3개월 내에 출시될 예정이다. 
 
`myPKFiT`은 기존 PK검사보다 적은 채혈로 의사와 환자별 어플리케이션을 통해 약물의 반감기를 확인하고, 주사 횟수를 늘리거나 줄이는 등의 결정을 내릴 수 있다는 것이 장점이다.
 
투약 간격이 넓은 치료제가 있다는 점, 그리고 myPKFiT이라는 디바이스를 통해 삶을 조금 더 잘 컨트롤할 수 있다는 점, 이 두 가지가 국내 혈우병 환자들에게 긍정적인 변화를 가져다 줄 것으로 기대되고 있다.
 
 

Q. `myPKFiT`을 환자에게 사용해 본 경험이 있는가?


유기영 원장 = 2017년 11월 국내에서 2.0 버전의 myPKFiT이 허가돼 있고, 3.0은 곧 출시될 예정이다. 2.0 버전은 애드베이트를 처방받는 환자들 22명에게 사용해봤다. 
 
myPKFiT은 PK의 검사와 같은 맥락인데, 환자마다 반감기에 차이가 있어 정확한 측정이 필요할 때 사용한다.
 
출혈이 자주 발생하는 21세 성인 환자의 경우 myPKFiT으로 측정했을 때 반감기가 5.1시간밖에 나오지 않았었다. 그래서 애디노베이트로 약제를 변경했다. 이후 myPKFiT으로 측정해보니 7.2시간으로 확인됐다.
 
또 한 환자는 남자 간호사였는데 병원 업무 중 출혈이 발생하지 않을까 불안해 했었다. 이런 환자에게 myPKFiT을 사용하면 적어도 어느 정도 시간까지 일정수준 이상으로 약효가 유지되는지 알 수 있어 그 시간까지는 안심하고 근무할 수 있다. 만약 매일 근무를 해야 한다면 용량을 줄여 매일 투여함으로써 근무 시간 중 factor level이 충분히 올라갈 수 있다. myPKFiT을 통해 실질적으로 환자들이 많이 안심하게 됐다.
 
Q. myPKFiT이 '맞춤형 치료'의 한 맥락이라고 볼 수 있는가?
 
유기영 원장 = 그렇다. 맞춤형 치료의 중요한 도구 중 하나이다. 환자마다 라이프 스타일이 다르고 활동 정도가 다르기 때문에 이에 대한 반영이 필요했다. 환자마다 자신의 PK level을 아는 것이 중요한데, 비로소 myPKFiT과 같은 디바이스로 실현된 것이다.
 
Q. PK 검사는 어떻게 하는 것인가?
 
유기영 원장 = Full PK의 경우 소아에서 12번, 성인에서 8번 채혈을 한다. 그것을 단순화시킨 것이 population PK에 기반한 myPKFiT이고 WAPPS hemo라는 디바이스도 있다. 이는 2~3회 채혈만으로도 측정할 수 있다.
 
Q. 스페인에서는 어떠한가? 필요한 환자에 한해서 PK 검사를 진행하는지?
 
산타마리아 교수 = 우선 모든 환자들에게 PK 검사라는 옵션을 제시한다. 앱 활용의 경우는 환자마다 차이가 있다. 실제로 사용해봤을 때 출혈 관리에 도움이 된다고 느낀 환자들이 꾸준히 사용할 가능성이 높으며 그러한 경험을 다른 환자들과 공유하도록 권장하고 있다.
 
애드베이트와 myPKFiT을 사용한 환자들의 결과를 발표한 내용이 있는데 PK 모니터링을 했을 때 순응도가 높아지고 환자들의 출혈이 줄어들었다. 또한 응고인자 레벨을 배터리 모양으로 확인할 수 있어 환자들이 흥미로워하며 잘 활용한다는 데이터를 발표한 적이 있다.
 
myPKFiT같은 디바이스를 가지고 있는 제품은 애드베이트와 애디노베이트가 유일하기 때문에 환자들이 그를 통해 누릴 수 있는 이점들이 분명히 있다. 장기지속형 약물 간에도 앨록테이트에서 애디노베이트로 스위칭을 했을 때 환자들이 myPKFiT을 사용할 수 있다는 것에 대해 긍정적인 반응을 보이기도 했다.
 
Q. 혈우병에도 맞춤형 치료가 필요하다는 이야기는 지속적으로 나왔다. 국내에서 갖고 있는 제한점은?
 
유기영 원장 = 국내에서는 아직 맞춤형 치료는 되지 않고 있다.
 
이번에 바뀐 급여 기준은 '여러가지 임상 양상과 검사 소견에 따라 치료제 용량을 올릴 수 있다'는 것이었다. 적은 병원 방문으로 최고 용량을 처방받을 수 있게 된 것은 긍정적이지만, 조건인 '검사 소견'이 무엇을 말하는건지, 반감기의 경우 개인이 시차를 두고 측정했을 때 가장 편차가 적은 약물역동학적 변수인데, 정부가 myPKFiT을 인정해 줄지는 잘 모르겠다.
 
인정을 하지 않는다면 처방한 병원에서 보험 삭감이 되기 때문에 그것을 감당하는 첫 케이스가 되는 것이 어렵다.
 
개인적인 의견으로 건강보험심사평가원에서도 혈우병 치료에 대해 부정적이지 않다고 생각한다. 환자들에게 정말 필요한건지, 환자들의 건강을 증진시키는 동시에 비용을 얼마나 절감할 수 있는지 다양한 상황을 고려해 도와주려는 입장이다.
 
그렇기 때문에 적은 케이스여도 PK 를 기반으로 치료하는 환자들의 데이터를 제시하면 도움이 되지 않을까 생각한다.
 
Q. 그렇다면 산타마리아 교수님이 처방하는 혈우병 치료제 용량은 보통 어느 정도인가? 환자에 따라 맞춰 처방하나.
 
산타마리아 교수 = 우선 환자가 기존에 사용하고 있던 전 제품의 용량을 따라가고 그 이후에 PK에 따라 조절한다.
 
소아는 성인에 비해 대사가 더 활발하게 이뤄지기 때문에 조금 더 높은 용량이 필요할 수는 있지만, 처음에는 기존 사용하던 용량을 그대로 사용하되 주 2회로 빈도를 변경할 수도 있다. 이후 용량을 조절할 때에는 보통 30~40IU/kg정로를 처방하고 있다. 환자의 활동성을 감안해 조절한다.
 
Q. 결국 스페인에서는 맞춤치료 전략으로 혈우병 치료가 되고 있는 셈이다.

산타마리아 교수 = 스페인도 이제 시작해 나가고 있는 단계라고 보면 될 것 같다.
 
스페인에서도 급여 관련 문제가 있고 약물이 등재되기 위해서는 약제과의 동의가 필요하다. 이를 위해 맞춤치료가 환자들에게, 그리고 비용 절감 측면에서도 도움이 된다는 것을 입증해 냈고 PK 검사 필요성에 동의를 받았다.  
 
의료진 입장에서 PK를 측정하는 등 해야 할 일이 늘어날 수 있겠지만 환자 입장에서는 큰 도움이 될 수 있다고 생각한다. 
 
우리도 1년 전부터 모든 환자들에게 적용을 시도하고 있는 상황이다. 조언 하나를 하자면 정부나 약제과를 설득할 때 환자의 삶의 질이 개선됐다는 설득보다는 비용과 예산 절감이 된다는 것을 보여줘야 할 것 같다.
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