면역항암제 '반응률' 높이기‥`TGF-β` 게임체인저 될까?

다양한 암에서 `TGF-β` 과다 발현‥면역항암제의 주력 파트너로 꼽혀

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 광범위한 암에 적용이 가능한 '면역항암제'는 일단 반응하는 환자군으로부터 '장기생존'을 가능하게 한다는 것이 큰 장점으로 꼽힌다.
 
하지만 면역항암제에 반응하는 환자는 15% 정도. `반응률`은 약물의 임상시험 성공 여부를 결정하는 중요한 요소다. 높은 반응률을 가진 약물은 치료에 효과적일 뿐만 아니라 치료 동기 및 환자의 순응도를 향상시킬 수 있다.
 
이 때문에 많은 제약사들이 반응하는 환자를 찾기 위한 '예측 바이오마커' 발굴에 적극적인 편이다.
 
이와 비슷하게 제약사들은 면역항암제와 타 약물의 병용으로 반응률을 끌어올리겠다는 계획을 세웠다.
 
그러나 이 면역항암제의 '베스트 파트너'는 아직 미정이다. 대신 후보군은 계속해서 생겨나고 있다.
 
항암화학요법, 항암바이러스, mRNA, 암백신(수지상세포 수지상세포, Peptide 등), Cytokine(IFN-α, GM-CSF, 항-CTLA4와 T cell agonist(항-CD137, 항-OX40, 항-CD27 등), VEGF 억제제, chemokine 조절제, T세포 치료제, IDO 억제제 등이 대표적.
 
현재 면역항암제의 병용요법은 가장 많은 임상시험 등록수를 기록할 정도로 적극적이다.
 
그런데 이중, `TGF-β 저해제`가 일종의 게임 체인저로 떠올랐다.
 
TGF-β는 세포에서 분비되는 사이토카인 인자로 다양한 기전을 통해 항암면역 반응을 방해하고, 이로 인해 종양의 성장과 전이가 촉진된다.
 
TGF-β는 정상 세포의 성장을 억제하는데, 신생혈관 형성 및 기존 혈관에서의 미세혈관 형성을 유도함으로써 암세포의 성장에 필요한 영양 공급원을 제공하기도 한다.
 
TGF-β가 면역항암제에 저항성을 나타내는 핵심인자라는 것은 면역항암제를 보유한 제약사들로 인해 발견됐다. 종양 내 TGF-β의 발현이 높을 경우 PD-L1 항체 항암제를 비롯한 면역항암제에 잘 반응하지 않게 됨을 파악한 것.
 
이미 머크, 릴리, 사노피, 노바티스 등이 다양한 방식으로 TGF-β 신호 억제제를 개발 중이다.
 
2017년 유럽 임상종양학회(European Society of Medical Oncology; ESMO)에서 로슈는 티센트릭에 불응하는 환자를 대상으로 유전자, RNA 발현 등을 분석한 결과, 테센트릭에 저항성을 나타내는 핵심 인자인 TGF-β를 발견했다.
 
사노피 역시 세미플리맙에 대한 저항성을 극복하기 위해 TGF-β를 저해해야 한다는 것을 전임상 결과를 발표한 바 있다.
 
이에 따라 제약사들은 췌장암, 폐암, 위암, 식도암, 두경부암, 간암을 비롯한 다양한 암에서 TGF-β가 과다 발현됨을 확인하고, 현재 이들 암 종에 대해 우선적으로 임상연구를 진행 중이다.
 
다만 TGF-β 저해제는 단독으로 사용될 때는 항암 효과가 미미해 대부분의 개발 업체들이 임상을 중단한 물질이다. 반면 면역항암제와 병용시 항암효과가 상승되는 것으로 알려져 이 분야의 주력 파트너로 꼽히고 있다.
 
이와 관련 머크는 GSK에 TGF-β x PD-L1 이중항체인 'M7824'를 약 4.7조원에 기술 수출 한 바 있다.
 
애초 머크는 '바벤시오'의 반응률을 높이는 방안으로 M7824를 연구중에 있었다. M7824는 이중기능 융합 단백질 차세대 면역항암제로, 바벤시오 활성 모드에 TGF-β 억제를 통해 면역 반응 증강 효과를 보였다. 무엇보다 이 이중기전은 비소세포폐암에서 높은 반응률을 나타내며 눈길을 끌었다.
 
국내에서는 메드팩토가 TGF-β 억제제를 개발하고 있으며 단독 또는 병용 요법으로 임상 2상을 진행하고 있다. 
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