[기고] 폐암의 표적치료와 면역치료

건국대병원 정밀의학폐암센터 이계영 센터장

메디파나뉴스 2019-07-12 05:58 이메일 기사목록 인쇄
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폐암이 진단되면 유전자검사를 반드시 시행하게 된다. 이는 표적유전자를 찾아야 표적항암제를 최우선적으로 처방하는 등 '부작용은 적고, 효과는 탁월한' 최적의 치료방법을 선별할 수 있기 때문이다.
 
표적유전자는 전체 폐암 환자 중 약 40%에서 발견된다. 주로 비흡연자·여성·선암·동양인 등에서 빈도가 높게 발견되는 것으로 밝혀져 있다.
 

흡연성 폐암의 빈도는 점차 줄어드는 반면, 비흡연 여성 폐암의 빈도는 날로 증가함에 따라 EGFR 유전자 돌연변이를 찾아내는 유전자 검사는 그 중요성이 매우 커졌다.

◆폐암 환자에서 발견되는 유전자 변이의 종류

우리나라에서는 전체 폐암 환자 중 30~40%에서 EGFR 유전자 변이가 발견되고 있는 것으로 알려져 있다. EGFR 유전자 돌연변이 양성 폐암으로 확진되면, 중대한 부작용과 독성을 유발할 수 있는 전통적인 세포독성항암화학요법 치료를 받지 않고 EGFR 표적항암제를 처방받게 된다.

EGFR 표적항암제는 이미 15년 이상의 역사를 가지고 있다. 1세대 표적항암제인 '이레사'와 '타세바', 2세대 표적항암제인 '지오트립', 그리고 최근에 개발된 3세대 EGFR 표적항암제 '타그리소'가 임상에 도입돼 처방되고 있다.

ALK 유전자 변이도 전체 폐암의 4~5% 빈도를 보인다. EGFR과 마찬가지로 비흡연 여성 선암 폐암에서 흔히 발견되는데, 환자의 연령층이 비교적 젊다는 특징이 있다.

EGFR과 마찬가지로 ALK 유전자 변이 역시 표적항암제가 잘 발달되어 있다. 1세대 표적항암제인 '잴코리'에 이어 최근에는 2세대 ALK 억제제인 '자이카디아', '알렉센자','알룬브리' 등이 임상에 도입되어 치료 성적이 지속적으로 향상되고 있다. 3세대 ALK 억제제 역시 임상에 도입될 예정으로 매우 활발한 표적항암제 개발이 이뤄지고 있는 분야다.

ROS1 유전자 변이는 1% 정도로 빈도가 높은 편은 아니다. ALK 억제제인 잴코리 처방으로 효과를 볼 수 있다는 특징이 있으며, 이밖에도 드문 경우이긴 하지만 RET, BRAF, NTRK 등의 유전자 변이가 있다.

◆ 표적항암제에 남아있는 숙제

표적유전자 검사는 조직검사에서 얻은 암 조직에서 DNA 및 RNA를 추출하거나, 해당 표적 단백질에 대한 항체를 이용하는 '면역조직화학검사법'을 통해 이뤄진다. 최근에는 첨단 유전자 분석 검사를 이용해 여러 유전자 변이를 동시에 찾아낼 수 있는 '차세대 염기서열분석법(NGS : Next-GenerationSequencing)'이 임상에서 사용되고 있다. 고가의 검사이기는 하지만 의료보험 혜택이 적용되는 검사법이다.

표적항암제의 효과는 4기 폐암 환자가 정상 생활이 가능할 정도로 상태가 호전돼 퇴원하는 경우가 종종 있을 만큼 매우 극적이다. 이 때문에 표적항암제 투여의 기회를 부여받는 유전자 검사는 폐암에서 아주 기본적이고 중요한 검사로 자리매김하게 됐다. 다만 오래 복용하면 필연적으로 약제 내성 문제가 발생한다는 점은 아직 풀어야할 숙제다.
 
EGFR 표적항암제의 경우 50~60% 환자에서 T790M이라는 2차 돌연변이가 발생한다. 이 돌연변이 요소를 찾아내는 일은 매우 중요한데, T790M을 표적으로 하는 3세대 표적항암제 '타그리소'는 부작용이 적을 뿐만 아니라 효과도 매우 높으며, 의료보험 혜택이 적용된다는 이점도 있다.

그러나 T790M을 찾아내기 위해서는 환자가 다시 조직검사를 받아야 한다. 침습적인 조직검사를 다시 시행한다는 것은 환자는 물론 의료진 입장에서도 그리 달가운 소식은 아니다. 성공률이 그다지 높지 않기 때문이다. 이를 보완하기 위해 개발된 검사가 바로 액상병리검사다. 혈액을 이용한 검사인데, 쉽고 편하긴 하지만 민감도가 낮아 T790M 변이를 찾을 확률이 높지 않다는 점에서 조직검사와 마찬가지로 아쉬운 검사법이다.

◆ 단 하루 만에 유전자 변이 찾는 '액상생검법' 특허 취득

건국대학교병원 정밀의학폐암센터는 T790M을 포함한 EGFR 유전자 변이를 조직검사 없이 찾아내는 혁신적 유전자검사법을 개발하고 특허를 취득했다. 기관지내시경을 이용해 암이 위치한 부위에서 기관지폐포세척술(내시경을 통해 생리식염수를 폐 말초 부분까지 주입, 세척 후 회수하는 검사법)을 시행하고, 암세포에서 분비된 나노소포체(세포정보가 담긴 나노 입자)를 분리해 DNA를 추출함으로써 EGFR 유전자검사를 시행하는 액상생검법이다.

기관지폐포세척액 나노소포체를 이용한 액상생검은 민감도와 정확성이 매우 높아 조직검사를 대체할 수 있을 정도로 매우 유용한 검사법으로 손꼽히는데, 무엇보다 하루 만에 매우 신속하고 정확하게 유전자 변이를 찾아낼 수 있는 혁신적이고도 세계적 수준의 유전자검사법이다.

◆ 표적유전자 없어도 희망은 있다 'PD-L1'

한편, 표적유전자를 가지고 있지 않은 나머지 폐암환자에서 시행하는 검사가 'PD-L1'이라고 불리는 면역조직화학검사법이다. PD-1 혹은 PD-L1을 표적으로 하는 면역관문억제제를 처방하기 위한 필수적 검사인데, 양성으로 확인되면 옵디보·키트루다·티센트릭 등과 같은 면역항암제를 의료보험 혜택 하에 처방받을 수 있다.

PD-L1은 표적유전자가 없는 폐암 환자 중에서도 특히 흡연을 많이 하는 사람에게서 흔히 발견된다. 약 20%의 환자에서 장기간의 효과를 얻을 수 있는데, 이는 곧 `장기간의 흡연으로 폐암이 발생한, 표적유전자가 없는 환자들` 역시 희망을 가질 수 있다는 중요한 의미를 갖는다.

최근 3기 비소세포폐암 환자에서 동시항암방사선요법 치료 후에 시행하는 '임핀지'라는 새로운 면역항암제 처방으로 치료 경과가 크게 상승된 바 있다.

◆재발률 낮추는 면역항암제와 기대효과

미국 등 선진국에서는 이미 1차 항암 치료제로서 면역치료제를 처방하고 있다. 하지만 국내에서는 1차 항암화학요법치료에 실패하거나 내성이 발생한 환자에서 PD-L1 단백질 발현이 규정에 맞는 경우에만 의료보험 혜택 하에 면역항암제 처방이 가능하다.

항암화학치료보다는 부작용이 현저히 적은 면역항암제를 처음부터 처방하려는 시도는 당연하지만, 처방에 대한 제한을 걸어둔 이유는 '고가의 면역항암제남용'을 막기 위해서다. 이 때문에 PD-L1 발현이 높지 않은 환자들에게는 면역항암제와 항암화학요법을 병용해 처방하는 치료방법이 주종을 이루고 있다.

하지만 향후에는 면역항암제가 초기 폐암환자에서도 사용 가능할 것으로 기대되고 있다. 면역항암제 사용 시, 수술 후 재발률을 낮추는 효과가 있기 때문이다. 이에 따라 현재 수술 전 혹은 수술 후 면역항암제를 처방하는 임상연구들이 활발히 진행되고 있다.

다만 면역항암제도 적지 않은 환자에서 면역 관련 독성 반응이 나타나고, 때로는 면역치료제 투여 후 병세가 급속히 악화되는 경우도 종종 있어 맹신과 남용은 금기다. 효과를 볼 수 있는 환자라고 판단되는 경우에만 선별적으로 투여할 필요가 있다는 점을 분명히 밝힌다.

◆ 폐암 예방하려면 '조기진단'이 필수

폐암의 치료 성적을 높이는 가장 좋은 방법은 '조기진단'이다. 과거에는 폐암 조기진단 방법이 없어서 국가에서도 폐암 검진을 시행하지 않았지만, 최근 54세 이상 30갑년 이상의 '폐암 발생에 대한 고위험군'에서 저선량 폐CT(low-dose CT)를 이용한 조기진단법이 효과적이라는 임상연구 결과가 나왔다. 이를 근거로 국가에서도 페암조기검진 사업을 올해 하반기부터 시행한다는 반가운 소식이다.

다만 최근 국내에서는 금연율이 증가하면서 흡연성 폐암 환자의 빈도는 감소하는 반면 상대적으로 비흡연, 특히 여성에서의 폐암 발생율이 증가하고 있다. 실제로 전체 폐암 환자의 35%가 여성에서 진단되고 있어, 여성의 폐암조기검진은 필수적으로 시행되어야 한다.

특히 50세 전후 갱년기 여성이라면 저선량 CT를 이용한 조기폐암검진을 반드시 받아볼 것을 권고하며, 비흡연 여성의 경우라면 5년에 1회 정도 검사를 받아볼 것을 권한다. 폐암은 물론 모든 암의 치료는 조기에 진단하여 조기에 치료하는 것이 유일한 방법이라는 평범한 진리를 되새길 필요가 있다.
 
[기고] 건국대병원 정밀의학폐암센터 이계영 센터장
 
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