절제불가 3기 비소세포폐암‥이젠 `임핀지`로 '완치' 꿈꾼다

[알.쓸.신.약] 20년동안의 치료 공백 단숨에 메운 '임핀지'‥NCCN도 최우선 약물로 권고

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 드디어 절제 불가능한 `3기 비소세포폐암`에도 새로운 치료옵션이 마련됐다.
 
기존 치료법 대비 3배 이상의 무진행생존기간을 입증한 아스트라제네카의 `임핀지(더발루맙)`가 출시됐기 때문이다.
 
비소세포폐암의 3기와 4기는 전이의 범위에 따라서도 구분되지만, 치료의 목표 또한 달라진다. 3기는 절제가 불가능하더라도 '완치'를 목적으로 치료가 이뤄지고, 4기는 환자들의 '생존 연장'을 목표로 한다.
 
이러한 맥락에서 임핀지는 3기 비소세포폐암 환자의 '완치'에 한발 더 다가서게 한 치료제다.
 
임핀지는 최근 각광을 받고 있는 `면역항암제`에 속한다. 그런데 그동안 출시된 면역항암제가 비소세포폐암 4기 환자들의 치료에 집중돼 있었다면, 임핀지는 20년 동안 신규 치료법이 없었던 `3기 비소세포폐암`에 초점을 맞췄다.
 
절제가 불가능한 3기 비소세포폐암 환자들은 지난 20년동안 `동시적 항암화학방사선요법(CCRT)`이 유일한 치료 방법이었다. 이후에는 폐암이 더 진행되는지를 관찰하는 모니터링 외에는 대안이 없었다.
 
이에 따라 절제불가능한 3기 비소세포폐암 환자들은 CRT 치료를 받은 후 불안한 기다림만을 이어가다, 결국 대부분(89%)의 환자들이 4기로 진행되는 상황이 이어졌다.
 
임핀지는 이처럼 치료법에 변화가 없던 비소세포폐암의 '사각지대'를 무너뜨렸다는 점에서 의사들로부터 긍정적인 평가를 받고 있다.
 
[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기]에서는 절제불가 3기 비소세포폐암의 새로운 표준치료로 자리잡은 `임핀지`에 대해 알아봤다.
 
*[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기, 이하 알.쓸.신.약]은 치료제에 대해 '환자의 시각'에서 질문을 만들고, 제약사 관계자나 관련 의사에게 답변을 듣는 코너입니다. 답변 내용은 최대한 쉽게 해설하기 위해 일부 각색될 수 있습니다.
 

3기 `비소세포폐암` 치료의 미충족 수요 
 
 
가장 치명적인 암 중 하나인 폐암은 언제나 '생존율'을 늘리되, 부작용이 적은 치료법이 미충족 수요로 남아있었다.
 
폐암은 암세포의 크기와 모양에 따라 크게 `비소세포폐암(NSCLC)`과 `소세포폐암(SCLC)`으로 나뉜다. 이중 비소세포폐암은 전체 폐암의 80~85%를 차지한다.
 
비소세포폐암은 다시 종양의 크기와 침윤 정도, 주위 림프절이나 다른 장기로의 전이 여부를 고려해 총 4가지 병기로 구분된다.
 
국가 암통계에 따르면, 폐암의 진단 병기에 따라 생존기간의 큰 차이를 보인다. 우리나라 환자들을 기준으로 봤을 때, 절반에 가까운 42.7%가 4기에 폐암을 발견하고, 1기 30.1%, 2기 9.4%, 3기 17.8% 순으로 진단이 된다. 
 
1~2기 진단된 환자들의 경우 5년 생존율은 65.9%이지만, 3기에는 37.1%까지 떨어지고 4기가 되면 6.7%에 지나지 않는다.
 
다행히 폐암은 수술적 치료, 항암화학요법, 방사선 치료, 표적치료제, 면역항암제 등이 순차적으로 등장하면서, 다양한 치료법이 생겨났다.
 
그러나 이중 3기 폐암에 적용할 수 있는 치료법은 다양하지 못했다.
 
비소세포폐암 3기의 환자들은 커다란 종격동 림프절 침윤으로 수술적 완전 절제가 불가능하거나, 원발종양의 침윤 상태에 따라 폐기능 악화 등의 이유로 수술이 어려운 경우가 많다.
 
이에 비소세포폐암 3기에서는 백금 기반 동시 항암화학방사선요법(CCRT)이 현재 가장 우선적으로 추천되는 치료법이다. 이 외에는 단순히 상태를 지켜보는 수 밖에 없었다. 비소세포폐암 3기는 환자의 수행도, 폐 기능 또는 동반된 내과적질환 등으로 인해 적극적인 치료조차 힘들다.
 
결국 이 3기 비소세포폐암 환자들은 사실상 항암화학방사선 병용 치료 이후 암이 더 진행되지 않을지 걱정하는 치료 공백 상태에 놓여있던 셈이다.
 
그렇다고 비소세포폐암 3기 환자들에게 기존적으로 행해지는 이 '치료 후 기다림'이 좋은 성적을 낸다면 좋겠지만, 안타깝게도 항암화학방사선요법을 진행한 환자들의 대부분이 1년 이내 전이나 재발을 겪고 있고, 10명 중 8~9명의 환자는 4기로 진행됐다.
 
또한 절제 불가능한 3기 비소세포폐암의 5년 생존율은 15%에 지나지 않아, 표준치료 이후 치료 이점이 있는 새로운 치료법에 대한 미충족 수요는 상당히 높았다.
 
 

Q. 비소세포폐암의 병기를 구분하는 기준은 무엇인가요? 병기에 따라 생존율 차이가 달라지나요?
 
안명주 교수(삼성서울병원 혈액종양내과) = 폐암은 생물학적 특징, 치료방법 등에 따라 크게 비소세포폐암과 소세포폐암으로 분류됩니다.
 
이중 가장 많은 비율을 차지하는 비소세포폐암은 말 그대로 세포의 크기가 작지 않은 폐암입니다. 그리고 이 비소세포폐암은 또 원발부위 종양의 크기와 주변 림프절이나 장기로 얼마나 전이됐는지에 따라 총 4가지 병기로 구분할 수 있습니다.
 
이러한 병기 구분은 환자에게 필요한 치료법을 계획하고 치료 목표를 세우는데 매우 중요합니다. 
 
1~2기는 수술을 통해 종양을 절제할 수 있는 단계이고, 4기는 다른 장기로까지 퍼져 절제가 불가능한 단계입니다.
 
그런데 3기는 조금 복잡한 단계의 암에 속합니다. 여기엔 방사선 치료나 화학치료 등을 통해 종양을 줄여서 절제가 가능한 병기가 있고, 절제가 불가능한 3기가 포함돼 있습니다.
 
그렇지만 1~3기까지는 완치를 목표로, 4기는 생명 연장을 목표로 치료를 진행합니다.
 
20018년 국립암센터 자료에 따르면, 국내 폐암 환자의 5년 상대생존율은 1,2기 65.9%, 3기 37.1%, 4기 6.7% 였습니다.
 
이처럼 3기에서 4기로 넘어갈 경우 생존율이 급격히 떨어지기 때문에 조기 진단과 함께, 초기 단계에서 최선의 치료를 받는 것이 매우 중요합니다.
 
Q. 4기와 3기의 차이를 보다 쉽게 설명해주실 수 있을까요?
 
안명주 교수 = 3기의 경우 암이 폐에 국한돼 존재하는 것이 대부분입니다. 아니면 종격동 림프절까지 전이가 있거나 큰 혈관, 기관, 식도 등을 침범한 경우로 전이 부위에 따라 절제 가능 여부를 결정하게 됩니다. 그리고 항암화학방사선요법, 수술 등을 통해 완치를 목표로 치료를 설계합니다.
 
반면 4기는 반대편 폐에 또 다른 암이 있거나 다른 장기로의 원격 전이가 있는 경우입니다.
 
4기는 완치가 어렵기에 항암화학요법 또는 다른 치료를 통한 증상호전, 삶의 질의 향상 및 생존 연장이 주요 목표입니다.
 

Q. 비소세포폐암 3기로 진단 받았습니다. 그런데 수술이 불가능하다고 하네요. 이런 상태라도 완치가 가능한가요?
 
안명주 교수 = 네, 비소세포폐암 3기는 수술이 불가능하더라도 다른 장기로 전이가 아직 되지 않은 국소질환입니다. 
 
그래서 절제불가능한 3기의 치료도 일단은 완치를 목표로 합니다. 3기는 완치를 치료 목표로 할 수 있는 마지막 단계의 폐암이라고 할 수 있습니다.
 
Q. 폐암에서 `완치`의 기준이 무엇인가요?
 
안명주 교수 = 일반적으로 암에서 완치란 암 치료를 마치고 5년 동안 몸 속에서 암의 증거가 없는 상태를 의미합니다.
 
완치 판정을 받기 위해 환자는 5년 동안 3~4개월 마다 주기적으로 추적 검사를 받게 됩니다. 왜냐하면 암의 재발이나 전이가 대부분 5년 내에 발생하기 때문입니다.
 
Q. 3기 비소세포폐암의 치료는 어떤 과정을 거치나요?
 
안명주 교수 = 3기는 위에서도 언급했듯, 수술이 가능한 환자도 있고 불가능한 환자도 있습니다.
 
수술이 가능한 경우는 수술을 우선적으로 시행하고, 필요한 경우 약물이나 방사선 치료를 수술 전 또는 후에 진행하게 됩니다.
 
수술이 불가능한 환자들의 표준치료 방법은 동시 항암화학방사선치료가 원칙입니다. 그런데 이는 환자의 전신상태를 고려해 방사선 치료만을 받거나 화학항암요법후 방사선 치료, 그렇지 못하면 화학항암 치료만을 시행할 수도 있습니다.
 
방사선 요법은 방사선 에너지에 종양을 노출시켜 종양을 사멸시키는 것으로, 큰 범주에서 절제와 같은 역할을 하기 때문에 절제불가능한 3기 환자에서 완치적 목적으로 시행되는 유일한 치료법입니다.
 
안타깝게도 지난 20여년 동안 수술이 불가능한 3기 환자들은 방사선요법과 화학항암제를 함께 시행한 이후 다른 특별한 치료없이 정기적으로 추적검사를 받는 것이 치료법이었습니다.
 
그래서 완치를 기대할 수 있는 병기임에도 불구하고, 이 환자들의 5년 생존율은 15%에 지나지 않았고, 10명 중 8~9명의 환자가 결국 4기로 병이 진행됐습니다.
 

Q. 그럼 비소세포폐암 3기의 치료방법은 동시 항암화학방사선치료가 최선인 것인가요?
 
안명주 교수 = 지난 20년은 그래왔습니다. 하지만 최근 '임핀지(더발루맙)'의 등장으로 3기 비소세포폐암 환자들이 완치에 한발 더 다가설 수 있게 됐다고 생각합니다.
 
앞으로 수술이 불가능한 3기 환자는 방사선 치료와 항암제 투여를 동시에 진행한 이후, 임핀지 치료를 받을 수 있습니다.
 
최근 개정된 글로벌 가이드라인(NCCN)에서도 임핀지 치료법을 가장 최우선으로 권고하고 있습니다.
 
이러한 개정은 항암화학방사선 이후 임핀지를 투여했을 때 무진행 생존기간이 약 3배 정도 연장되는 것으로 확인된 대규모 글로벌 연구를 바탕으로 이뤄졌습니다.
 
◆ `임핀지`, 20년간의 공백을 깬 면역항암제
 
 
3기 비소세포폐암의 치료 공백은 이제 `임핀지`가 메우게 됐다.
 
임핀지는 36개국 235개 기관에서 최소 2주기 이상 동시적 항암방사선요법(CCRT)을 받은 이후 질병 진행이 없었던 713명의 절제 불가능한 3기 비소세포폐암 환자를 대상으로 임상을 진행했다.
 
이 임상결과가 공개된 후 임핀지는 학계에서 큰 관심을 받은 바 있다.
 
PACIFIC 연구 결과에 따르면, 임핀지 치료군은 무진행생존기간 중앙값(mPFS)이 17.2개월로, 위약군 5.6개월 대비 3배 길게 나타났다.
 
24개월 시점에서 임핀지 치료군의 전체 생존율은 66.3%로 위약군 55.6%보다 유의한 개선을 보였으며, 사망 위험 또한 임핀지 치료군이 PD-L1의 발현과 관계없이 32% 더 낮게 나타났다.
 
면역항암제라는 특성상 과제는 역시 '반응률'이다. 치료제에 반응을 하는 환자는 장기생존과 높은 효과를 보이는 반면, 이 환자수 자체가 굉장히 적기 때문에 지금껏 출시된 면역항암제는 '반응률 향상'이라는 과제를 갖고 있었다. 
 
그러나 3상 임상에서 임핀지 치료군의 객관적 반응률(ORR)은 30%로, 위약군 17.8% 대비 높았다. 특히 임핀지 치료군의 사망 혹은 원격전이 발생까지의 시간 중앙값은 28.3개월로, 위약군 16.2개월에 비해 약 12개월 길게 나타났다.
 
2019 미국임상종양학회(ASCO) 연례회의에서는 임핀지의 3년 전체생존(Overall Survival) 연구 결과도 발표됐다.
 
3년 시점에서 나타난 임핀지 치료군의 전체생존율(OS rate)은 57%로, 위약군 43.5% 보다 높았다. 임핀지의 전체생존기간 중간값(median OS)은 아직 도출되지 않은 반면(NR; 95% CI, 38.4 months–NR), 위약군은 29.1 개월(95% CI, 22.1–35.1)로 나타났다.
 
이번 3년 추적 결과, 임핀지는 위약군 대비 사망 위험을 31%를 감소시키며 이전 분석과 일관된, 지속적인 생존 개선 혜택을 보여줬다(HR 0.69, 95% CI 0.55-0.86).
 
이와 같은 임핀지의 데이터를 기반으로, 미국암종합네트워크(NCCN)는 절제 불가능한 3기 비소세포폐암 환자에서 임핀지를 유일하게 `가장 높은 표준요법(Category 1)`으로 권고했다. 이는 20년만에 개정된 가이드라인이다.
 
 

Q. 임핀지는 어떤 기전의 치료제인가요? 이전에 치료받던 세포독성 항암제와 같은 건가요?
 
안명주 교수 = 임핀지는 종양세포가 정상세포로 위장하도록 돕는 단백질인 PD-L1(programmed death ligand-1)을 억제하는 기전을 가진 면역항암제입니다.
 
임핀지는 PD-L1이 종양세포와 결합하는 것을 선택적으로 차단해, 종양세포가 면역세포를 회피하는 것을 방해합니다. 이는 곧 면역체계가 종양세포를 감지하고 공격하도록 유도할 수 있습니다.
  
1세대 항암제인 화학항암제는 암세포를 공격해 사멸시키면서 정상세포에도 손상을 줘 부작용이 심했고, 이후 개발된 표적항암제는 암세포의 특정 물질을 표적해 공격해 부작용은 적지만 내성이 생기는 문제가 있었습니다.
 
이에 반해 면역항암제는 인체의 면역체계를 활용해 암세포를 살상하므로 약제 자체가 직접 종양세포에 손상을 주지 않아 독성이 매우 적은 것이 특징입니다.
 
무엇보다 반응이 있는 환자들은 장기간의 효과가 지속되므로, 표적치료제에 비교해 내성 발현이 매우 적게 나타나며, 장기 생존율을 높여주는 장점이 있습니다.
 
물론 면역체계가 활성화돼 나타나는 면역항암제만의 특이한 부작용은 있으나, 대개 경미하고 비교적 보존적 치료로 잘 치료됩니다.
 
특히 임핀지는 바이오마커나 유전자 변이와 상관없이 사용이 가능하다는 것이 장점입니다.
 
Q. 임핀지 치료는 어떤 환자들이 받을 수 있나요?
 
안명주 교수 = 임핀지는 절제 불가능한 3기 비소세포폐암 환자를 대상으로 식약처 허가를 받았습니다.
 
보다 더 쉽게 말하자면, 수술이 불가능한 3기 비소세포폐암 환자이고 동시적 항암화학방사선요법을 받은 후 질병이 진행되지 않았다면 임핀지 치료를 받을 수 있습니다.
 
임핀지는 완치적 목적으로 시행되는 표준요법의 일종이라고 생각할 수 있습니다.
 
절제 불가능한 3기 비소세포폐암 환자는 항암화학방사선요법으로 종양의 크기를 줄이고, 이후 이어지는 임핀지로 면역반응을 유도해 남은 종양세포까지 사멸시킬 수 있습니다.
 
Q. 임핀지는 항암화학방사선요법 이후 질병이 진행되지 않은 절제 불가능한 비소세포폐암 3기에 허가받았다고 들었어요. 항암화학방사선요법을 받지 않고 바로 임핀지를 사용할 수는 없나요?
 
안명주 교수 = 절제 불가능한 3기 비소세포폐암은 일단 원발종양과 국소전이된 림프절에 대해 동시 항암화학요법 치료가 선행돼야 합니다.
 
임핀지는 전임상 연구를 통해 방사선 치료가 PD-L1의 발현을 높인다는 것을 확인하고 이를 치료에 적용한 사례입니다.
 
방사선 치료는 종양세포의 사멸을 유도해 다양한 항원을 방출하고, 그 결과 종양세포의 PD-L1을 상향 조절 시킵니다.
 
PD-L1은 면역세포인 T세포의 PD-1과 결합해 면역반응을 억제함으로써 종양세포를 증식시킵니다. 이때 임핀지는 PD-L1과 PD-1의 결합을 방해함으로써 T세포를 활성화해 신체 면역반응이 암세포를 공격하도록 돕습니다.
 
따라서 현재까지 발표된 의학적 근거에 기반해, 항암화학방사선요법을 받은 환자들만이 임핀지 치료가 가능합니다.
 

Q. 항암화학방사선요법 이후 얼마나 오래 임핀지를 투약해야 하나요?
 
안명주 교수 = 국내 허가사항에 따르면 임핀지는 질환이 진행되거나 허용 불가능한 독성 발생 전까지 투약할 수 있습니다.
 
임핀지 허가의 기반이 된 PACIFIC 연구는 2주기 이상의 동시적 항암화학방사선요법을 받은 이후 6주 이내에 임핀지 치료를 환자들이 12개월간 투약하는 것으로 설계됐습니다.
 
그 결과, 임핀지는 1년 투약만으로 위약군의 약 3배에 이르는 무진행생존기간(PFS) 연장을 확인했고 질병의 진행 또한 12개월 가까이 연장하는 것으로 나타났습니다.
 
물론 투여기간에 대한 것은 더 많은 임상연구가 이뤄져야 합니다.
 
Q. 항암화학방사선요법 이후 임핀지 치료를 했을 때와 하지 않았을 때 어느 정도 예후 차이가 있나요?
 
안명주 교수 = 임핀지 허가 임상인 PACIFIC 연구에 따르면, 임핀지 치료환자의 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 17.2개월로 위약군 5.6개월 대비 11.6개월이나 차이나는 전례 없는 연장을 나타냈습니다.
 
아울러 최근 공개된 3년 추적 결과에 의하면, 임핀지 치료군의 전체 생존율(OS rate)은 57%로, 절반이 넘는 환자가 치료 3년 후에도 여전히 생존해 있는 것으로 나타났습니다. 이에 따라 현재 임핀지 치료군의 전체 생존기간 중앙값은 아직 도출되지 않은 상황입니다.
 
그 동안 절제불가능한 3기 비소세포폐암 환자들의 5년 생존율이 15%가 채 되지 않았고, 10명 중 8~9명의 환자가 결국 4기로 진행됐다는 점을 고려해보면, 임핀지의 생존 개선은 매우 이례적인 결과입니다.
 
현재 임핀지는 국내에 허가가 돼 있으나 아직 '급여'가 적용되지 않고 있습니다. 그래서 임상 현장에서는 절제불가능한 3기 비소세포폐암 환자에서 동시 항암화학요법을 시행 후 병의 진행이 없는 환자 일부만 사용할 수 밖에 없습니다.
 
하지만 치료 기간이 1년이고 안전성 및 효과가 이미 입증된 항암제이므로, 과거 동시 항암화학요법후 후속 치료가 없었던 것을 감안해 가능한 모든 환자들에게 적용돼야 할 것으로 사료됩니다.
 
Q. 항암화학방사선요법도 굉장히 힘들다고 들었습니다. 여기에 임핀지까지 이어서 치료해도 안전할까요?
 
안명주 교수 = 물론 항암화학방사선요법이 그렇게 쉬운 치료는 아닙니다. 그러나 최근에는 방사선치료 기법이 향상되고 항암치료로 인한 부작용을 최소화하는 여러 보조요법이 개발됐습니다. 그래서 거의 대부분의 환자들은 6주기의 치료를 잘 견디고 있습니다.
 
임핀지는 인체의 면역체계를 활용하기 때문에 세포독성항암제나 표적항암제 대비 독성이나 내성, 부작용 문제가 비교적 적습니다.
 
최소 2주기 이상의 동시적 항암화학방사선요법 이후 질환이 진행되지 않은 환자를 대상으로 6주 이내에 임핀지 치료를 시작하게 됩니다. 환자의 컨디션에 따라 임핀지 투약 시점을 6주 내에서 조절할 수 있습니다.
 
Q. 임핀지도 결국 항암제잖아요. 부작용이 있지 않나요?
 
안명주 교수 = 임핀지는 대체로 우수한 내약성을 보입니다.
 
PACIFIC 연구를 보면, 임핀지 치료군에서 가장 흔하게 발생한 부작용은 기침(40.2%, 위약군 30.3%), 상부 호흡기 감염(26.1%, 위약군 11.5%) 및 발진(21.7%, 위약군 12.0%)이었습니다. 3등급 또는 4등급의 부작용 발생률은 임핀지군에서 12.8%, 위약군에서 9.8%로 나타났습니다.
 
임상적으로 가장 우려하는 3 또는 4등급 부작용인 '폐렴'은 임핀지군 6.5% 위약군 5.6%로 나타나, 위약군과 비슷한 수준의 안전성 프로파일을 보였습니다. 임핀지의 투여로는 폐렴의 발생이 더 증가하지 않았습니다.  
 
 
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