EGFR 폐암치료제, 어떤 것 먼저 써야할까?‥제약사간 맞불

순차치료 순서 놓고 제약사별 데이터 공개‥'내성 발생 연기시키는' 목표는 공통

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] EGFR TKI(tyrosine kinase inhibitor) 제제가 지속적으로 개발되면서 EGFR 변이 양성 비소세포폐암 환자들이 쓸 수 있는 치료 옵션이 늘어났다.  
 
하지만 안타깝게도 폐암 환자들은 몇년 내에 EGFR TKI 제제에 내성이 발생할 가능성이 크다. 
 
따라서 시중에 출시된 치료제 중 어떤 것을 먼저 사용할 것인지는 중요한 선택의 문제다. 최대한 오래 효과를 유지하고, 내성이 발생하기까지의 시간을 늘리기 위해서다.
 
오랜 연구를 통해 개발된 EGFR-TKI에는 1세대 아스트레제네카의 '이레사(게피티닙)', 로슈의 '타세바(엘로티닙)'가 포문을 열었다. 이후 2세대 베링거인겔하임의 '지오트립(아파티닙)'이 등장하면서 보다 넓은 치료옵션을 갖게 됐다.
 
또 3세대 약물 아스트라제네카의 '타그리소(오시머티닙)'는 EGFR-TKI 내성의 가장 많은 빈도를 차지하는 `T790M` 이차 돌연변이에 효과를 발휘해 주목을 받았다. 그리고 최근 1차 치료제로도 허가를 받았다.
 
이처럼 강력한 표적치료제들로 인해 EGFR 돌연변이 양성 환자의 생존율은 2-3배 이상 향상됐다. 
 
암 환자의 `생존 연장`이 치료 핵심인 것을 감안하면, 이중 어떤 치료제를 먼저 사용할 것인가의 논의는 적극적일 수 밖에 없다.
 
가장 최근 베링거인겔하임은 GioTag 연구의 업데이트 중간 분석 결과를 공개했다. GioTag 연구는 EGFR T790M 변이 양성 비소세포폐암에서 지오트립을 1차 치료제로, 타그리소를 2차 치료제로 사용하는 순차치료의 영향을 평가한 리얼월드데이터다.
 
203명의 환자를 대상으로 진행된 분석 결과, 지오트립을 1차 치료제로, 타그리소를 2차 치료제로 사용한 순차치료의 치료기간의 중간값은 28.1개월이었으며, Del19 변이 양성 종양을 가진 환자들에서 치료기간의 중간값은 30.6개월이었다.
 
베링거인겔하임 부사장이자 항암제사업부 글로벌 총괄 책임자인 빅토리아 자줄리나(Victoria Zazulina) 박사는 "현재까지는 타그리소 치료에 실패할 경우, 이후에 사용하도록 확립된 치료제가 없어 1, 2세대 EGFR TKI 제제를 먼저 사용한 후 오시머티닙을 2차 치료제로 남겨두자는 논의가 있다. GioTag 연구의 리얼월드 데이터는 EGFR Del19 변이 양성 비소세포폐암 환자에서 지오트립을 1차 치료제로, 타그리소를 2차 치료제로 사용하는 순차치료에 대한 논의를 지지하는 것"이라고 말했다.
 
이와 비슷하게 아스트라제네카 역시 이전부터 타그리소를 1차로 사용했을 때의 이점에 대해 강조해왔다.
 
물론 애초 타그리소는 1, 2세대 EGFR TKI에 실패하고, 재조직검사에서 `T790M`이 나온 재발성/전이성 비소세포폐암 환자에게 허가됐다. 그러나 이후 FLAURA 임상에서 기존 표준요법 대비 현저히 개선된 무진행 생존기간을 기록하며 1차 치료 적응증을 획득한 케이스다.
 
특히 FLAURA 임상에서 타그리소의 무진행 생존기간(progression-free survival, PFS) 중앙값은 18.9개월을 나타내며 비교군의 무진행 생존기간 중앙값 10.2개월 보다 두 배 가까운 연장을 보였다. 사망 위험도 37% 가량 줄어들었다는 보고다.
 
더군다나 타그리소는 치료가 힘들다던 중추신경계 전이에서도 높은 효과를 보인다. FLAURA 임상에서 새로운 중추신경계 전이 발생으로 인한 질병 진행은 타그리소 군에서 12%, 대조군인 1세대 EGFR TKI 치료 군에서 30%로, 타그리소 군이 더 낮게 나타났다.
 
아직 OS의 중앙값이 도출되지 않았지만 타그리소는 다양한 질병 진행 후 결과(Post-Progression Outcome)를 종합적으로 평가한 결과를 갖고 있다.
 
이전에 치료를 받지 않은 EGFR 변이 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 556명을 대상으로 2차 치료가 진행되기까지의 기간, 3차 치료가 진행되기까지의 기간, EGFR-TKI 치료 중단 혹은 사망까지의 기간, 그리고 PFS2 등을 종합적으로 평가한 결과, 타그리소를 1차 치료에 사용한 환자들은 기존 EGFR-TKI를 1차에 사용한 경우와 비교해 치료를 중단하거나 사망한 환자 수가 더 적었다. 또 2차 치료로 진행되거나 사망에 이르기까지 걸린 시간의 중앙값이 23.5개월로 대조군에 비해 9.7개월 긴 것으로 나타났다.
 
전문가들은 질병 진행 후 결과(PPO)는 항암 치료의 향방과 성과를 결정하는 1차 치료제의 선택에 참고가 되는 중요한 요인이라며, 조만간 도출될 타그리소의 OS 역시 긍정적일 것이라 전망했다.
 
NCCN 가이드라인에 기존 치료 경험이 없는 기존 EGFR 변이 양성 폐암 환자에서 타그리소가 가장 높은 권고 등급인 Category 1 중 유일한 선호요법(preferred)으로 권고된 것은 이러한 이유가 컸다.
 
그렇지만 EGFR 돌연변이 억제제가 효과적임에도, 결국 몇년 뒤 내성이 나타날 가능성이 크다. 내성이 발생하면 이전보다 치료 효과가 떨어지곤 한다.
 
따라서 만약 표적치료제들의 내성을 피할 수 없다면, 최대한 내성이 늦게 발현되도록 무진행 생존기간을 오래 지속하는 것이 폐암 치료 트렌드로 자리잡고 있다. 
  
이와 관련 많은 의사들이 첫 치료제가 앞으로의 치료 방향을 결정 짓는다고 평가한다. 첫 치료제에서 반응이 좋으면 그 다음 치료에서도 높은 반응을 보인다는 것. 반대로 첫 치료제에서 반응이 나쁘다면, 후발 치료에서도 높은 반응을 기대하긴 어렵다.
 
실제로 1세대 약을 사용하면 질병 진행 시 20~30% 정도의 환자가 컨디션 난조로 다음 치료를 받지 못한다. 또한 조직검사가 불가한 환자도 10명 중 2~3명 정도로 확인된다.
 
현재 EGFR TKI끼리의 순차치료를 놓고 의사들은 저마다 '정답'은 없다고 답한다. 반면 '효과가 좋은 치료제'를 먼저 사용하는 것에 대한 이점은 인정하는 분위기다.
 
A대학병원 종양내과 교수는 "치료제 중 무엇을 먼저 쓰는 것이 정답이라고 말하긴 어렵다. 그러나 약물 사용 후 질병이 진행될 때까지의 기간으로만 따져보면 어느 정도 답이 나온다"며 "1차로 사용했을 때 약효가 더 좋은 약을 일부러 2차로 돌릴 필요는 없다고 생각한다"고 말했다.
 
이어 그는 "EGFR 변이 폐암 환자가 결국 내성을 벗어나지 못한다면 부작용이 덜하고, 치료가 제한적이었던 중추신경계 전이에 강점을 보이는 약이 우선순위가 될 수 있다. 아울러 내성 환자가 후속 치료를 받지 못하는 케이스도 많기 때문에 첫번째 치료제 선택이 중요하다"고 조언했다.
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