`임핀지`, NSCLC 3기 표준치료 안착‥'완치' 목표 이룬다

'완치' 목표 3기에서 새로운 치료옵션 큰 의미‥생존율 향상 데이터 확실

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 비소세포폐암(NSCLC) 3기에는 오래도록 치료제가 개발되지 않았다. 그래서 병원마다 NSCLC 3기를 치료하는 방법은 제각각이었다. 말 그대로 통일성이 없었던 것이다.
 
하지만 이제 이는 과거 이야기다. 아스트라제네카의 `임핀지(더발루맙)`가 수술이 불가능한 3기 NSCLC 환자에서 방사선 치료와 항암제 투여를 동시에 진행한 이후, 최우선으로 권고되는 치료옵션이 됐기 때문이다.
 
임핀지의 효과는 대단했다. 임핀지는 이들 환자를 대상으로 위약 대비 3배나 긴 무진행생존기간을 증명했으며, 임핀지 치료군의 전체생존기간 중간값(median OS)은 아직 도출되지 않은 반면 2년, 3년의 생존율이 50%가 넘게 유지되는 등 그 이상까지 기대하게 만들고 있다.
 
실제로 종양내과 의사들은 임핀지의 1년 투약만으로 무진행 생존기관과 생존기간이 연장된다는 것에 큰 의미를 뒀다.
 
3기는 4기와 달리 '완치'가 목표다. 그런데 수술이 불가능한 3기 환자들의 표준치료 방법은 동시 항암화학방사선치료 이후 별다른 특별한 치료가 없어 '완치' 목표를 이루기 어려웠다.
 
이러한 맥락에서 임핀지는 오래도록 의사들이 염원했던 '비소세포폐암 3기'의 완치라는 목표에 성큼 다가서게 한 치료제다.
 

메디파나뉴스는 가톨릭대학교 성빈센트병원 종양내과 심병용 교수<사진>를 만나, 임핀지가 3기 비소세포폐암에서 보여준 효과와 그 의미에 대해 들어봤다.
 
◆ 3기 비소세포폐암, 완치가 목표임에도 이룰 수 없던 이유
 
 
폐암은 암세포의 크기와 모양에 따라 크게 `비소세포폐암(NSCLC)`과 `소세포폐암(SCLC)`으로 나뉜다. 이중 비소세포폐암은 전체 폐암의 80~85%를 차지한다.
 
비소세포폐암은 다시 종양의 크기와 침윤 정도, 주위 림프절이나 다른 장기로의 전이 여부를 고려해 총 4가지 병기로 구분된다. 
  
1~2기 진단된 환자들의 경우 5년 생존율은 65.9%이지만, 3기에는 37.1%까지 떨어지고 4기가 되면 6.7%에 지나지 않는다.
 
다행히 폐암은 수술적 치료, 항암화학요법, 방사선 치료, 표적치료제, 면역항암제 등이 순차적으로 등장하면서, 다양한 치료법이 생겨났다. 
 
그러나 비소세포폐암 3기의 환자들은 커다란 종격동 림프절 침윤으로 수술적 완전 절제가 불가능하거나, 원발종양의 침윤 상태에 따라 폐기능 악화 등의 이유로 수술이 어려운 경우가 많다.
 
이에 수술이 불가능한 비소세포폐암 3기에서는 백금 기반 동시 항암화학방사선요법(CCRT)이 현재 가장 우선적으로 추천되는 치료법이다.
 
결국 이 3기 비소세포폐암 환자들은 사실상 항암화학방사선 병용 치료 이후 암이 더 진행되지 않을지 걱정하는 치료 공백 상태에 놓여있던 셈이다.
 
안타깝게도 항암화학방사선요법을 진행한 환자들의 대부분이 1년 이내 전이나 재발을 겪고 있고, 10명 중 8~9명의 환자는 4기로 진행됐다.
 
또한 절제 불가능한 3기 비소세포폐암의 5년 생존율은 15%에 지나지 않아, 표준치료 이후 치료 이점이 있는 새로운 치료법에 대한 미충족 수요는 상당히 높았다.
 

Q. 3기 비소세포폐암의 치료 목표는 완치(cure)다. 이는 생명 연장이라는 4기의 목표와 구분된다. 그런데 3기 생존율이 현재 그렇게 높지 않다. 이유가 무엇인가?
 
심병용 교수 = 비소세포폐암의 3기로 진단되는 환자는 전체 환자 중 10-20% 정도 된다.

3기 폐암 치료의 경우, 명확히 정립된 치료지침이 없기 때문에 어려운 치료 영역이다. 수술 전 항암치료, 수술, 방사선 등 다학제 진료를 통해서 치료방침을 정한다.
 
Q. 수술이 불가능한 3기 환자는 항암화학방사선요법(CRT)을 받고 마땅한 치료법이 없다고 들었다. CRT시행했을 때 치료 경과는 어떠했나?
 
심병용 교수 = CRT 이후에 생존율 개선을 입증한 치료방법이 없기 때문에, 관찰만이 유일한 방법이었다. 이에 따라 3기 폐암은 완치를 목적으로 함에도 불구하고 10-20%만 완치됐다. CRT 이후에 진행이 멈추는 경우도 있었지만, 대부분 환자가 1~2년 내에 다시 질병이 진행됐다.
 
Q. 3기 폐암은 완치가 가능하다고 들었는데, 예후가 좋지 않은 것이 조금 모순적이다.  

심병용 교수 = 수술도 마찬가지다. CRT가 표준치료가 되기 이전에는 무조건 수술을 시행했다. 그러나 수술도 항암방사선치료보다 예후가 좋지 않았다. 완치를 목적으로 하는 치료임에도 불구하고, 수술이나 방사선치료 모두 기대에 못 미치는 예후를 보여줬다.
 
Q. 수술이 불가능한 비소세포폐암 3기의 경우, 항암화학방사선요법(CRT)를 받은 이후 치료는 어떻게 이뤄지나?

심병용 교수 =  위에서도 언급했듯, 비소세포폐암의 3기 치료는 제대로 약속된 치료순서나 방법이 없었다. 그래서 과거에는 병원별로 여러 시도를 통해 3기 환자의 치료를 진행했다.
 
예를 들어 항암방사선치료 후에 공고요법(consolidation)으로 항암치료(chemotherapy)를 4번 정도 더 진행하는 연구가 있었다. 항암방사선치료 이후 유지요법으로 항암화학요법을 시행하면, 항암화학방사선치료만 진행하는 것 보다 생존기간을 늘릴 수 있을 것이라는 기대가 있었다. 그런데 결과는 그렇지 않았다.
 
현재로 항암화학방사선 이후에 의미 있는 개선을 보인 치료제는 임핀지(더발루맙)의 PACIFIC 연구 밖에 없다.
 
지금은 절제불가 3기 비소세포폐암 환자에서 항암화학방사선치료 이후 면역항암제, 즉 임핀지를 처방하는 것이 가장 적절한, 근거가 명확한 치료이다.
 
Q. 임핀지의 PACIFIC연구가 처음 공개됐을 때 어떤 기분이었는가. 필요한 치료제가 등장한 셈이지 않나.

심병용 교수 = PACIFIC 연구가 나오고 나서는 마음의 안정을 찾았다. 입증된 근거가 있는 치료를 이어서 할 수 있으니까 말이다.
 
젊은 환자들의 경우 CRT 이후 어떤 치료도 하지 않고 기다리는 것은 심적으로 매우 괴로운 일이었다. 그렇다고 항암화학치료를 하기에는 부작용도 있고, 환자들이 힘들어했다.
 
그렇지만 이는 임핀지가 출시되고 나서 과거의 일이 됐다. 성빈센트 암병원 심포지엄에서의 3기 비소세포폐암 특히 3기 중 N2 stage를 어떻게 치료할 것인가로 회의를 했다. N2 stage는 바로 CRT를 할지, 선행항암요법+수술 이후 CRT를 할지 등, 병원마다 결정 사항이 다양하다. 환자들이 흉부외과, 호흡기, 종양내과 어디로 가느냐에 따라 치료가 달라지는 것이다. 
 
하지만 PACIFIC 연구가 나오고 나서는 N2 stage 치료에 있어 각 분과 의료진들이 임핀지 이야기를 많이 한다.
 
Q. 신약이 처음 나왔을 때에는 기대감과 동시에 처방 경험이 없다 보니 조심스러운 입장도 있다고 들었다.
 
심병용 교수 = 임핀지는 엄연히 말하면 그렇게 새로운 기전은 아니다. 면역관문억제제는 임핀지 이전에도 이미 몇가지나 출시되지 않았나. 우리나라 환자에서 이미 써봤던 계열이고, 특히 폐암을 보는 종양내과 의사들은 워낙 임상시험을 많이 접해 익숙해져 있다. 
 
특히 우리 병원도 PACIFIC 연구에 참여했기 때문에 망설일 이유는 없었다. 임핀지가 어떤 효과가 있는지, 또 어떤 부작용이 있는지에 대해 직접 인지하고 있었기 때문에 거부감은 없었다.
 
◆ 1년 투약으로 3년 그 이상의 생존‥임핀지가 보여준 근거

 
`임핀지`가 출시되자마자 의사들이 호응했던 것은 3기 비소세포폐암의 치료에서 보여준 임상데이터 때문이다.
 
임핀지는 36개국 235개 기관에서 최소 2주기 이상 동시적 항암방사선요법(CCRT)을 받은 이후 질병 진행이 없었던 713명의 절제 불가능한 3기 비소세포폐암 환자를 대상으로 임상을 진행했다. 이 임상결과가 공개된 후 임핀지는 학계에서 큰 관심을 받은 바 있다.
 
PACIFIC 연구 결과에 따르면, 임핀지 치료군은 무진행생존기간 중앙값(mPFS)이 17.2개월로, 위약군 5.6개월 대비 3배 길게 나타났다.
 
24개월 시점에서 임핀지 치료군의 전체 생존율은 66.3%로 위약군 55.6%보다 유의한 개선을 보였으며, 사망 위험 또한 임핀지 치료군이 PD-L1의 발현과 관계없이 32% 더 낮게 나타났다.
 
면역항암제라는 특성상 과제는 역시 '반응률'이다. 치료제에 반응을 하는 환자는 장기생존과 높은 효과를 보이는 반면, 이 환자수 자체가 굉장히 적기 때문에 지금껏 출시된 면역항암제는 '반응률 향상'이라는 과제를 갖고 있었다.
 
그러나 3상 임상에서 임핀지 치료군의 객관적 반응률(ORR)은 30%로, 위약군 17.8% 대비 높았다. 특히 임핀지 치료군의 사망 혹은 원격전이 발생까지의 시간 중앙값은 28.3개월로, 위약군 16.2개월에 비해 약 12개월 길게 나타났다.
 
2019 미국임상종양학회(ASCO) 연례회의에서는 임핀지의 3년 전체생존(Overall Survival) 연구 결과도 발표됐다.
 
3년 시점에서 나타난 임핀지 치료군의 전체생존율(OS rate)은 57%로, 위약군 43.5% 보다 높았다. 임핀지의 전체생존기간 중간값(median OS)은 아직 도출되지 않은 반면, 위약군은 29.1 개월로 나타났다.
 
이번 3년 추적 결과, 임핀지는 위약군 대비 사망 위험을 31%를 감소시키며 이전 분석과 일관된, 지속적인 생존 개선 혜택을 보여줬다.
 
의사들은 임핀지를 1년 투약한 후 3년 이상의 생존이 50%가 넘었다는 것에 의미부여를 했다. 실제 임상에서는 이보다 더 긴 생존을 보일 수 있을 것이란 기대도 커졌다.
 
이와 같은 임핀지의 데이터를 기반으로, 미국암종합네트워크(NCCN)는 절제 불가능한 3기 비소세포폐암 환자에서 임핀지를 유일하게 `가장 높은 표준요법(Category 1)`으로 권고했다. 이는 20년만에 개정된 가이드라인이다.
 
 

Q. 실제 임핀지 처방 이후에 경험하고 있는 변화가 있는가.
 
심병용 교수 = 한 가지 확실한 것은 CRT 이후 임핀지를 치료하는 동안 거의 재발이 일어나지 않는다는 점이다. CRT 이후에 종양이 축소된 상태를 임핀지가 유지시키고 있다.
 
PACIFIC 연구에서 보면, 보통 CCRT 이후 4주 내에 임핀지를 투여하게 돼 있는데, 가능한 빠르게 투약하는 것이 예후에 더 좋다고 본다. 현재 최장 1년까지 치료한 환자를 봤을 때도, 투여하는 동안에는 재발이 일어나지 않았다.
 
이와 같은 효과는 이미 PACIFIC 연구결과로 충분히 알 수 있었다. 3년 데이터를 결과를 보면 위약군 대비 15-20%가량 생존율이 높아졌고, 전체 OS 추이를 봤을 때도 2년과 3년 시점의 생존율이 유지되고 있다.
 
그동안 3기 환자의 경우 대부분 1~2년 내 재발을 했다. 반면 임핀지 치료 환자의 생존율은 4~5년 데이터에서도 유지될 것이라는 기대가 있다. 아마 5년 생존율로 봤을 때 비소세포폐암 3기의 전체 생존율을 20% 정도 향상시키지 않을까.
 
3기 폐암 환자에서 더 이상 암을 진행시키지 않고 재발을 예방한다는 임핀지의 효과는 명확하다.
 
Q. 면역항암제는 사용했을 때 2~3개월이면 효과 여부를 알 수 있다고 한다. 임핀지는 어떤지?
 
심병용 교수 = 다른 면역항암제와는 다르게, 절제불가 3기 비소세포폐암 치료에서 임핀지는 항암화학방사선치료 이후에 투여된다. 따라서 선행 치료에 의해 질환이 억제된 채로 치료를 시작하게 되기 때문에, 다른 면역항암제처럼 2~3개월 만에 효과를 판별기는 어렵다.
PACIFIC 연구를 보면, CRT 이후에 임핀지를 1년 투여했다. 하지만 3년 생존율과 2년 생존율이 거의 비슷하게 유지되고 있다. 이것은 굉장히 의미 있는 데이터다. 1년 치료로 2~3년까지 계속 면역력이 유지되는 롱테일(long-tail) 효과를 보여주는 것이다. 
 
그렇기 때문에 2~3개월 치료만으로 임핀지의 효과를 판단하기는 어렵고, 1년 투여 이후 이러한 장기적 효과를 기대하는 것이 맞다고 본다.
 
Q. 그렇다면 CRT 이후 임핀지 시작 시점은 어떻게 설정하고 있나?
 
심병용 교수 = 4주 이내에 투약하고 있다.
 
부작용 면에서 면역항암제는 방사선 폐렴이 증가하는 등의 걱정 요소가 있다. 그런데 실제로는 잘 조절하면 위험하지 않고 요즘은 방사선치료 기법이 많이 발전했다.
 
그래서 강도조절 방사선치료(IMRT)로, 폐 손상을 적게 주는 방법을 택한다. 이 경우 방사선 폐렴과 같은 치료 부작용도 줄어들고, 임핀지를 쓰는데 부담이 적다. 이는 다학제가 잘 돼 있는 병원의 장점이기도 하다.
 
Q. 혹시 임핀지를 처방할 때, 환자의 신체 컨디션이 좋아야한다는 등의 조건이 있을까?
 
심병용 교수 = 특별히 류마티스 관절염이나 루푸스 같은 자가면역질환만 없으면 제약이 없다. 기존에 임상시험에서 배제됐던 B형 간염, C형 간염 환자들의 경우에도 큰 문제가 없었다.
 
다만 결핵은 면역항암제를 통해 면역이 갑자기 좋아지면 증상이 악화되는 경우가 있을 수 있다. 임핀지는 이 정도의 주의점만이 있다.
 
우리나라에서는 88세의 나이에도 면역항암제 치료를 2년 가까이 투약받는 환자도 있다. 연령에 제한을 받지는 않는 것 같다.
 
면역항암제의 부작용은 기존 항암치료에 비해 빈도 면에서 낮을 뿐만 아니라 양상 또한 완전히 다르다. 간 손상과 폐렴을 주의해야 하는데 적절한 조치만 취하면 조절되기 때문에, 면역항암제에 대한 경험이 있는 의료진이라면 관리가 가능하다.
 
Q. NCCN 가이드라인에는 임핀지가 절제불가 3기 치료의 표준요법(SoC)으로 등재돼 있지만, 아직까지 우리나라에서는 표준요법으로 명확하게 정해지지 않은 것 같다.

심병용 교수 = 3기 비소세포폐암의 경우 선행화학요법(neoadjuvant chemotherapy) 이후 수술이 가능해지면 수술을 하는 것을 권한다.
 
하지만 선행화학요법 이후에도 수술이 불가하다면 동시적 항암화학방사선요법(CCRT) 이후 무조건 임핀지를 처방하는 것이 최적의 치료다.
 
임핀지가 있기 때문에, 추후 항암치료의 여부에 대해 고민하지 않게 됐다. 임핀지가 나오기 전에는 CRT 이후에 항암화학요법을 많이 시행하기도 했고, 공고요법에 대한 임상시험도 많이 진행하다 보니, 이후 치료에 대한 많은 고민을 해야 했다. 그러나 지금은 입증된 데이터를 토대로 임핀지를 처방할 수 있게 됐다.

Q. 아직 임핀지는 국내에서 급여가 적용되지 않는다. 만약 급여가 된다면, 3기 비소세포폐암의 생존율에도 영향을 미칠까?

심병용 교수 = 최근에 업데이트된 PACIFIC 연구 결과를 보면, 3년 시점에서 임핀지 치료군의 생존율이 위약군 대비 14% 정도 높았다. 5년 시점에서도 비슷하게 유지될 것이라고 보고 완치율 또한 이 정도 수준으로 올라갈 것으로 전망한다.
 
앞서 이야기했듯, 절제불가 3기 비소세포폐암은 보통 1~2년 내에 재발을 한다. 그런데 PACIFIC에서 2~3년 사이의 생존율이 유지되고 있기 때문에, 4~5년까지도 이 생존율이 비슷하게 유지될 가능성이 높다.
 
따라서 항암화학방사선치료만 했을 때 평균 생존율이 15% 정도인 점을 고려하면, 임핀지가 30%  정도까지 올릴 수 있을 것이라고 본다.
 
이러한 관점에서 급여도 빨리 이뤄졌으면 한다. 3기 폐암 환자들에게 임핀지는 생존연장이 아닌 '완치'를 위한 치료제다. 완치 가능성이 있는 15%의 환자들을 살리는 치료법임을 정부가 고려해주길 바란다.
 
Q. 폐암 치료제가 정말 많아졌다. 종양내과 의사로서 감회가 어떠한가.
 
심병용 교수 = 10년 전에 비하면 `상전벽해(桑田碧海)`다. 세상이 완전히 바뀌었다.
 
17-18년전에 표적치료제가 처음 나왔을 때에도, 그리고 2010년~12년에 면역항암제가 처음 나왔을 때도 세상이 바뀌고 있다고 느꼈다.
 
최근에 표적치료제도 굉장히 다양해지면서 면역항암제+면역항암제, 면역항암제+항암화학요법, 면역항암제+표적항암제 등 다양하고 조합의 시도들이 일어나고 있다.
 
이 중 폐암은 특히 생존율 향상이 굉장히 빠르게 일어나고 있는 암종이다. 암 사망률 1위라는 오명을 벗을 수 있는 날이 곧 오지 않을까 생각한다.
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