'최초'이자 '표준'‥`입랜스`가 입증한 유방암에서 치료 성적

[알.쓸.신.약] 레트로졸 대비 PFS 약 2배 연장‥리얼월드데이터 통해 OS 및 PFS 개선 효과 확인

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 화이자의 `입랜스(팔보시클립)`가 2016년 국내에서 허가를 받고 4주년을 맞이했다. 
 
입랜스는 출시와 동시에 화제를 모은 치료제다.
 
그도 그럴 것이 호르몬 수용체(HR) 양성, 사람 상피세포 성장인자 수용체2(HER2) 음성 전이성 유방암은 2015년을 기준으로 전체 유방암의 59.3%를 차지한다. 그런데 안타깝게도 오래도록 치료 방법에 개선이 없었다.
 
이에 입랜스라는 새로운 치료옵션은 의사들로 하여금 큰 관심을 받기에 충분했다.
 
더군다나 입랜스는 폐경 전/후 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자에서 이전에는 없던 효과를 증명했다. 입랜스는 폐경 후 HR+/HER2- 유방암 환자에서 2년 이상의 무진행 생존기간 중간값(mPFS), 폐경 전/후 환자 모두에서 위약군 대비 약 2배 연장된 mPFS를 나타냈다.
 
이를 통해 최초의 CDK 4/6 억제제인 입랜스는 전세계적으로 HR+/HER2- 진행성/전이성 유방암 치료 패러다임을 전환시키며 표준치료제(SoC)로 자리매김한 상태다.
 
우리나라에서도 입랜스는 이런 데이터를 기반으로 허가 이후 14개월이라는 단기간 내에 1차 내분비요법으로 레트로졸 병용에 급여가 적용됐다.
 
[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기]에서는 우수한 효과와 풍부한 임상 경험으로 CDK 4/6 억제제 시장을 이끌어가고 있는 `입랜스`의 가치와 역할에 대해 알아본다.
 
*[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기, 이하 알.쓸.신.약]은 치료제에 대해 '환자의 시각'에서 질문을 만들고, 제약사 관계자나 관련 의사에게 답변을 듣는 코너입니다. 답변 내용은 최대한 쉽게 해설하기 위해 일부 각색될 수 있습니다.
 

◆ `유방암`에는 새로운 치료옵션이 필요했다
 
 
한국 유방암 기초 사실 통계 자료(2012년)에 따르면, 국내 유방암 주 발병 연령은 40~50대로 폐경 전 환자가 절반에 달할 정도로 환자 대부분이 젊은 층에 속한다. 이는 미국에서 주 발병 연령인 65세 이상과 비교해 차이를 보인다.
 
특히 유방암 발병 나이가 어릴수록 종양이 크고, 공격적인 경향이 강해 상대적으로 암의 진행 속도가 빠른 경향을 보여 재발 및 전이의 위험이 높다고 알려져 있다. 실제로 유방암을 발견해 근치적 치료를 받은 환자 중 약 40%는 재발해 전이성 유방암으로 진행된다.
 
따라서 이들은 재발 및 전이의 위험에 각별히 유의해야 한다. 
 
유방암은 암이 진행된 정도와 발생 부위, 크기 등에 따라 수술과 항암화학요법, 방사선치료, 항호르몬요법을 적절히 조합해 치료한다. 
 
수술 후에도 암이 재발하는 경우 항호르몬제와 항암화학요법, 표적치료 등을 시행한다. 그러나 대부분의 재발성 유방암은 약에 내성이 생겨 3차, 4차 투여 이후에는 갈수록 반응률이 떨어진다. 그리고 부작용이 커지는 한계가 존재한다.
 
항암화학요법은 암세포 외에도 정상 세포까지 공격하는 등 치료 과정에서 탈모, 구토, 전신쇠약 등의 부작용을 동반한다.
 
이 중 전이성 유방암은 1차 치료에 실패하면 후속 약제의 치료 반응률이 이전 약제 대비 50%까지 감소한다. 그렇기 때문에 초기에 효과적인 치료 약제를 선택하는 것이 중요하다.
 
 

Q. HR+/HER- 전이성 유방암 환자의 국내 유병률은 높은 편인가요? 유방암은 세부적으로 다양하게 분류되더라고요.
 
박연희 교수(삼성서울병원 혈액종양내과) = 국내뿐 아니라 가장 보편적으로 유방암을 말할 때, HR+/HER2- 유방암을 칭하는 경우가 많습니다.
 
대부분은 유방암과 간암, 그리고, 폐암이 서로 다른 암이라는 것을 상식적으로 알고 있습니다. 
 
그런데 유방암을 따로 구분해보면 세부적으로 약 3-4종류의 타입으로 나뉘게 됩니다. 이들은 분류에 따라 거의 다른 질환으로 취급을 하고 있으며, 치료방법과 예후도 다릅니다.
 
이 타입을 구분하는데 가장 중요한 것이 `면역 표현형`입니다. 즉, 호르몬 수용체(Hormone Receptor; HR)인 에스트로젠 수용체(Estrogen Receptor; ER)와 프로제스테론 수용체(Progesterone Receptor; PR), 그리고 인간 상피세포 성장인자 수용체 2(Human Epidermal Growth Factor Receptor 2, HER2) 이렇게 세 종류의 유전자 발현을 말할 수 있습니다.
 
그 중에서 HR+/HER2- 타입은 전체 중에서 약 60-70%를 차지하는 타입으로 'Luminal breast cancer'로도 불리웁니다.
 

Q. 그럼 HR+/HER- 전이성 유방암 환자의 치료는 어떻게 이뤄지나요?
 
박연희 교수 = 기본적으로 유방암 치료는 호르몬 억제 요법인 호르몬 치료, 그러니까 '내분비요법'이 기본입니다.
 
이 내분비요법은 말 그대로 호르몬을 조절하는 방법이에요. HR+/HER- 유방암은 호르몬 수용체의 발현이 병의 원인이지요? 그렇기 때문에 이를 억제하는 호르몬 치료가 그 근간을 이룹니다.
 
그러나 이와 같은 치료의 원칙은 모든 환자에게 일률적으로 적용할 수 있는 것이 아닙니다. 각 환자의 상태와 병의 특성, 그리고 고유한 개별적인 상환을 고려해 결정하도록 돼있습니다.
 
암이 빠르게 자라거나, 공격적이거나, 당장 치료 효과가 나타나지 않으면 세포독성 항암제를 쓰는 경우가 종종 있습니다.
 
다행히 최근 CDK 4/6 억제제가 사용되면서 무진행 생존기간(Progression Free Survival, PFS)을 2년 가까이 연장시킬 수 있게 됐습니다. 그동안 있었던 미충족 수요를 채워준거죠. 치료 효과가 높기 때문에 전체적으로 생존기간도 향상됐습니다.
 
◆ `입랜스`, 유방암 치료의 패러다임을 바꾸다
 
 
입랜스는 HR+/HER2- 전이성 유방암 치료 분야에서 2년 이상의 무진행생존기간 중간값을 입증한 '최초의CDK 4/6 억제 약제(First in Class)'다. 
 
PALOMA-2는 폐경 후 HR+/HER2- 진행성 유방암 환자에 대한 1차 치료제로서 입랜스와 레트로졸을 함께 투여 받은 환자군과 레트로졸과 위약을 함께 투여 받은 환자군 간의 무진행 생존율을 비교, 평가한 임상이다. 여기엔 전세계 17개국 186개 기관을 통해 666명의 여성 환자가 포함됐다.
 
결과적으로 PALOMA-2 임상은 입랜스와 레트로졸 병용으로 과거 질병경과에 따른 전신치료를 받지 않은 HR+/HER2- 진행성/전이성 유방암 환자에서 유의미한 임상적 효과와 안전성 프로파일을 확인했다.
 
PALOMA-2 임상에서 입랜스와 레트로졸 병용 투여군의 무진행 생존기간 중간값(mPFS)은 27.6개월을 기록했고, 레트로졸 및 위약 투여군은 14.5개월을 기록했다. Measurable disease 환자에서 객관적 반응률(ORR)은 입랜스 병용 투여군이 대조군 대비 높았으며(42.1% vs 34.7%), 임상효용율(CBR)도 입랜스 병용투여군이 84.9%로 대조군의 70.3%를 상회했다.
 
PALOMA-3 임상시험은 폐경 전/폐경 후 HR+/HER2- 전이성 또는 진행성 유방암 환자 중, 내분비 요법 후 질환이 진행된 여성을 대상으로 한다. 이 임상에서는 입랜스와 풀베스트란트를 함께 투여 받은 환자군과 풀베스트란트와 위약을 함께 투여 받은 환자군 간의 무진행 생존기간을 비교, 평가했다.
 
이를 통해 입랜스와 풀베스트란트 병용요법은 내분비 내성 정도, 호르몬 요법 민감도, PIK3CA 변화 상태와 관계 없이 무진행 생존기간을 개선시켰다.  
 
PALOMA-3 임상시험 결과에 의거해, 1차 내분비 요법 후 암이 진행된 HR+/HER2- 진행성 혹은 전이성 유방암 환자를 대상으로 입랜스가 풀베스트란트와의 병용 제제로 확대 사용되는 sNDA(Supplemental New Drug Application: 보충 신약 승인신청)이 검토, 승인된 바 있다.
해당 연구의 추적 관찰 기간은 44.8 개월이며 임상시험에 참여한 521명의 환자 중 약 60%를 분석했다. 이 중에는, 임상에 참여하기 전, 질환이 진행된 이후 치료요법으로 최대 10차(1-10차) 치료를 받은 환자도 포함됐다.
 
지난 2016년 란셋(Lancet)을 통해 발표된 PALOMA-3 결과를 살펴보면, 폐경 전/폐경 후 그룹별 효용성 비교시 폐경 전 환자에서 입랜스 병용군은 9.5개월, 위약군 5.6개월의 무진행  생존기간 중간값을 기록했다. 아울러 폐경 후 여성환자 대상으로 각각 9.9개월, 3.9개월의 무진행 생존기간 중간값을 기록했다.
모든 폐경 전 여성환자에게 입랜스, 폴베스트란트 외 고세렐린을 추가로 투여했으나 이상반응 및 심각한 이상반응 발생률은 폐경 후 여성과 유사한 결과가 나타났다.
 
PALOMA-3 임상 전체 생존기간(OS) 세부 데이터 연구의 후속분석에 따르면, 입랜스 병용군의 무진행 생존기간 중간값은 11.2개월을 기록했으며, 위약군은 4.6개월로 나타났다.
 
입랜스는 FDA 허가 이후 전세계 22만5,000명 환자들을 치료해오며 CDK 4/6 억제제들  중 가장 오랫동안 많은 임상 경험을 축적해왔다.
 
입랜스는 유방암의 주요 지표로 고려되는 내장이나 뼈 등 다른 신체 부위 전이 여부, 재발 기간 등의 모든 서브 그룹에서 대조군 대비 유의하고 일관되게 mPFS를 개선했다. 이는 다른 신체 부위에 종양이 전이된 다양한 환자군을 커버하며, 더 많은 환자들에게 치료 효과를 제공할 수 있음을 의미한다.
 
이밖에 입랜스는 장기 안전성 프로파일(safety profile)을 보유하고 있고, 1일 1회 복용으로 투여 시작 전 일반 혈액 검사 한 가지에 대한 모니터링만 진행하면 된다.
 
현재 입랜스는 미국종합암네트워크(National Comprehensive Cancer Network; NCCN) 가이드라인에서 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자 치료의 category 1으로 지정돼 있다.
 
 

Q. CDK 4/6 억제제인 '입랜스'의 경우 치료 경험이 없는 폐경 후 환자는 레트로졸과 병용하고, 내분비요법 후 질환이 진행된 여성은 풀베스트란트와 병용하더라고요. 약제를 함께 병용하는데 있어 안전성은 괜찮은가요?
 
박연희 교수 = 입랜스의 안전성은 PALOMA-2, PALOMA-3의 임상 연구를 통해서 검증이 됐습니다.
 
연구 결과, 기존의 내분비요법인 레트로졸(letrozole)과 풀베스트란트(fulvestrant) 단독 요법과의 비교해 입랜스와의 병용 요법이 효과 면에서뿐 아니라 안전성에 있어서도 괜찮았습니다.
 
골수 기능 저하와 설사, 점막염 등의 부작용은 용량과 스케줄 조정으로 충분히 극복 가능하기에, 감내할 만한 독성을 가지고 있다고 할 수 있습니다.
 

Q. 최근 CDK 4/6 억제제 계열에 추가 약제들이 도입됐습니다. 입랜스가 이 분야 최초(First in Class)라고 들었어요. 입랜스가 갖는 장점은 무엇이며 현장에서 유의미하게 축적된 데이터가 있다면 공유 부탁합니다.
 
박연희 교수 = 계열 내 최초인 약제는 가장 먼저 의사들이 만나게 될 뿐만 아니라, 그만큼 많은 임상 의사들이 경험을 공유할 수 있습니다. 이는 정말 큰 장점입니다.
 
실제로 입랜스는 우리나라에서 2017년 11월 CDK4/6 저해제 중 가장 빨리 보험 급여가 되면서, 유방암 환자의 치료에 적극적으로 쓰여 왔습니다.

◆ 국내 젊은 유방암 환자의 '삼중고', 입랜스가 보듬다
 
 
국내 젊은 유방암 환자들은 치료 과정에서 신체·심리적 어려움을 겪는다. 뿐만 아니라 암환자에 대한 부정적 인식 및 미흡한 법률적 보호장치 등으로 인해 완치 이후에도 다양한 사회적 장벽을 경험하고 있음이 화이자 후원의 EIU 보고서에 의해 확인됐다.
 
이러한 상황에서 입랜스는 HR+/HER2- 전이성 유방암 치료 분야에서 기존 요법 대비 항암화학요법의 도입 시기를 약 2배 지연시켰다. 환자들이 가정·사회에서 역할을 유지하는데 필요한 신체적·정서적 기능 및 삶의 질 유지에 기여한 치료제인 셈이다.
 
PALOMA-2 임상에서 HRQOL(Health Related Quality of Life) 분석 결과, 평균 23개월간 진행한 설문에서 입랜스 병용 투여군은 대조군 대비 통증 지수가 개선됐다.
 
PALOMA-3 임상에서도 입랜스 병용요법이 위약군 대비 global QoL 점수가 통계적으로 유의미하게 높았으며, 삶의 질(QoL) 악화를 유의미하게 지연시켰다. 뿐만 아니라 통증 증상이 악화될 때까지의 기간(중간값)은 입랜스 병용군 8개월, 위약군 병용군 2.8개월을 기록, 입랜스 병용요법이 위약군에 비해 통증 증상이 악화될 때까지의 기간을 유의미하게 지연시키는 것으로 나타났다.
 
그러나 국내에서 입랜스는 1차 내분비요법으로 `폐경 후` 환자의 레트로졸과 병용에만 급여가 인정되고 있다.
 
PALOMA-2 결과에 따라 입랜스의 1차 요법은 `폐경 후` 환자에만 국한돼 있다. 만약 `폐경 전` 환자가 입랜스로 초치료를 받으려면 외과적 난소수술이 선행돼야 쓸 수 있다.
 
그리고 내분비요법 이후 재발한 폐경 전/후 환자가 2차 요법으로 입랜스와 풀베스트란트 병용을 사용할 경우 급여가 되지 않는다.  

이 때문에 상당수 환자들이 기존 항암화학치료를 택하거나 매월 수백만원에 달하는 비싼 값을 치르고 치료를 받고 있다.
 
젊은 유방암 환자들에게는 항암화학요법으로부터의 `방학`이 필요하다. 우리나라는 젊은 유방암 환자들이 점차 증가하고 있고, 그들의 삶의 질을 챙기면서 보다 효과적인 치료를 할 수 있는 환경이 끊임없이 요구되고 있다.
 
 

Q. 진료 현장에서 입랜스를 투약한 환자들의 반응은 어떠한가요?
 
박연희 교수 = 제가 제일 좋아하고 인류에 기여했다고 생각하는 표적치료제가 HER2+ 유방암 환자의 치료제인 '허셉틴'입니다. 그런데 최근 HR+/HER2- 유방암에 '입랜스'를 비롯한 CDK4/6 저해제가 같은 역할을 할 수 있지 않을까 조심스럽게 전망해봅니다.
 
62세 여성 환자가 제일 기억에 남습니다. 병적 골절인 골반뼈 골절로 정형외과적 수술을 받았습니다. 그래서 거동이 불변하고 상처가 아물지 않아 항암치료가 여의치 않았던 환자입니다. 
 
이러한 상황에서 HR+/HER2- 유방암으로 진단돼 호르몬 치료와 함께 입랜스 치료를 진행했지요. 현재는 평범하게 걸을 수 있으며, 병의 관해를 22개월째 유지하고 있습니다.
 
이 환자 외에도 사회적으로 왕성한 활동을 해야 하는 젊은 여성들이 많습니다. 젊은 여성 환자의 경우 삶의 질 저하 없이,직업과 사회생활을 유지할 수 있는 치료가 필요합니다. 입랜스를 통해 이런 사례가 꽤 쌓여있습니다.
 
Q. 입랜스는 `폐경 전` 전이성 유방암 환자도 사용할 수 있나요?
 
박연희 교수 = 이 점이 최대 난제입니다. 입랜스의 허가사항이 우리나라에서는 호르몬 초치료의 경우 PALOMA-2 결과에 의거해 `폐경 후` 환자에만 국한돼 있습니다. 만약 `폐경 전` 환자가 입랜스의 초치료 호르몬 치료를 받겠다고 한다면, 외과적 난소수술이 선행돼야 쓸 수 있습니다.
 
내과적 난소 억제제는 인정받고 있지 못하기 때문에, 많은 환자들이 불필요한 난소 수술 선택을 강요당하는 현실입니다.
 
또한 이미 호르몬 치료 후 진행한 전이성 유방암의 경우 보험 급여가 전혀 이뤄지고 있지 못한 현실입니다.

Q. 입랜스가 삶의 질을 개선했다는 데이터가 발표됐는데, 실제 진료 현장에서 입랜스를 투여 받는 환자들도 그렇게 평가하나요?
 
박연희 교수 = 네, 그렇습니다. 효과를 보면서도 머리카락은 안 빠지고, 토하지 않고, 열이 안 나는 항암치료를 오래 할 수 있게 됐다고 평가합니다.
 
따라서 당연히 환자들의 삶의 질은 향상되었지요.
 
하지만 현재 이러한 치료를 모든 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암 환자에게 적용할 수 없다는 것이 현실입니다.
 
Q. 비교적 젊은 연령에 발병하는 국내 유방암 환자의 특성상 이들은 사회활동과 병행해야 하는 이중고를 겪습니다. 입랜스가 사회적 복귀에 도움을 줄까요?
 
박연희 교수 = 입랜스는 국내 유방암 환자의 특성에 따른 맞춤 치료에 아직 충족하지 못하고 있습니다. 임상시험의 디자인도 현재 급여가 되는 조건에서 폐경 전 여성을 포함하고 있지 못했습니다.
 
다만 제가 이끌었던 국내 소규모 임상시험 `Young PEARL 연구`에 따르면, 입랜스를 포함해 호르몬 요법이 폐경 전 호르몬 양성 전이성 유방암 환자에서 세포 독성 항암제 젤로다보다 더 우위를 증명했습니다.
 
이 연구는 입랜스의 성공이 서구와 같이 폐경 후 여성에만 국한되어서는 안 된다는 교훈을 줍니다.
 

Q. 그럼 현재 입랜스는 국내에서 급여가 되긴 하는거죠?
 
박연희 교수 = 입랜스는 비교적 빠르게 급여권에 진입했지만 폐경 후 HR+/HER2- 환자에서 레트로졸(letrozole)과 병용하는 1차 치료에만 급여가 인정되고 있습니다. 
 
구체적으로 보면 ▲이전에 AI(아로마타아제 억제제)투여를 받은 적이 없거나 ▲AI 투여 종료 1년 이후 재발한 환자를 포함한 '1차 폐경 후 전이성 유방암'에서 보험이 가능합니다.
 
그러나 풀베스트란트와 병용하는 폐경 전/후 2차 이상 치료에서는 비급여입니다. 2차 이상 치료 급여의 경우 유방암 발생이 높은 국내의 폐경 전 젊은 환자들이 많이 기다리고 있습니다.
 
현재 미국종합암네트워크(NCCN) 및 유럽종양학회(ESMO)는 가이드라인을 통해 입랜스 병용요법을 폐경 전/후의 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자 치료에서 category 1으로 권고하고 있습니다.
 .
Q. 입랜스의 급여 혜택을 받지 못하는 폐경 전 환자를 포함, 2차 치료 환자들은 현재 대략 얼마나 되며 그들은 현재 어떻게 치료를 받고 있나요?
 
박연희 교수 = 일률적으로 말할 수는 없지만 개개인의 상태와 기저질환 등에 따라 다른 호르몬 요법 단독이나 다른 호르몬 치료의 옵션, 또는 세포독성 항암치료로 치료받고 있습니다.
 
특히 폐경 전 환자의 경우 호르몬 치료의 옵션이 매우 적어 치료하기 힘든 형편입니다.
 
Q. 입랜스는 폐경 전 유방암 PALOMA-3 임상에서 풀베스트란트와의 병용으로 무진행 생존기간 중간값 11.2개월을 기록했습니다. 그렇지만 생존기간(OS)은 통계적 유의성에 도달하지 못했다고 들었습니다.
 
박연희 교수 = OS의 입증을 못한 이유는 2가지로 요약해 볼 수 있습니다.
 
첫 번째로 PALOMA-3에는 세포독성 항암제로 치료한 환자도 등록됐습니다. 이는 리보시클립(ribociclib)의 MONALEESA-3와 아베마시클립(abemaciclib)의 MONARCH-2와는 상반되는 내용입니다. 물론 각 임상별 등록된 환자의 특성이 다르기 때문에 직접 비교하기는 힘들다는 점을 알아주길 바랍니다.
 
두번째로 PALOMA-3의 디자인은 OS를 1차 평가변수(primary endpoint)로 하고 통계적 디자인을 만든 연구가 아닙니다. 유방암의 경우 재발이 잦다보니 1차 평가변수를 무진행 생존기간(PFS)으로 잡는 경우가 많습니다.
 
제 소견으로는 PALOMA-3가 전체 생존기간(OS)을 입증 못한 것에 보다 다양한 접근이 필요하다고 봅니다. 그렇기에 이것이 입랜스의 한계를 말해주는 것은 아님을 밝히고자 합니다.
 
임상시험에서 입증된 효과성이 리얼 월드(Real World)에서 그대로 입증되는 것이 매우 중요하게 여겨지고 있는 요즘입니다.
 
2019년 샌안토니오 유방암 심포지엄(SABCS; San Antonio Breast Cancer Symposium)에서 발표된 약 1,400명의 환자를 대상으로 시행된 미국의 리얼월드 데이터(Real World Data) 결과에서 2년간 팔로업했을 때, 입랜스 레트로졸 병용요법은 OS를 입증한 바있습니다.
 
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