혈우병 '유전자치료제'‥바이오마린, 그리고 뒤쫓는 로슈

응고인자 보충 치료법에서 결핍 응고인자 생성 방법으로 전환‥'발록스' 올해 허가 전망

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 주사위는 던져졌다.
 
바이오마린(BioMarin)의 혈우병 A형 유전자치료제 '발록스(valrox, valoctocogene roxaparvovec, BMN-270)'의 허가 신청서는 지난해 12월 말 FDA에 제출된 상태다.
 
이 심사는 2월에 시작돼 2020년 중반에 결정될 것으로 예상됐지만, 코로나19 대유행으로 인해 8월 중 결론이 날 것으로 보여진다.
 
올해 이 발록스의 허가가 결정되면, 혈우병에는 단 한번의 주사로 출혈을 막을 수 있는 치료제가 생겨난다. 혈우병은 혈액응고 제8인자(factor-Ⅷ)의 결핍으로 발생하는 A형, 제 9인자(Factor IX)의 결핍으로 발생하는 B형으로 나눠진다.
 
발록스의 3상 중간 데이터를 살펴보면, 20명 중 8명이 제8혈액응고인자(FVIII) 수준을 정상적으로 달성했다. 그리고 이들은 연간 출혈률이 크게 감소했다.
 
임상 1/2상의 3년간 업데이트된 데이트에서는 발록스의 1회 용량을 받은 거의 모든 환자들은 약 주입이 계속 필요하지 않았다. 결과적으로 바이오마린은 환자의 평균 연간 출혈률이 96% 감소했다고 분석했다.
 
그렇지만 출혈 발생 빈도는 우수했어도, 일부 환자에게서는 시간이 지날수록 Factor Ⅷ의 발현 수준이 계속해서 감소되는 경향을 보였다. Factor Ⅷ의 감소는 치료의 지속성과 관련이 있기 때문에, 바이오마린은 이 부분의 우려를 해결해야한다.
 
최근 바이오마린은 4년 전 발록스로 치료받은 환자의 90%가 출혈을 줄였다고 밝힌 바 있다.
 
그런데 이를 뒤쫓는 제약사로는 로슈가 있다. 로슈는 스파크 테라퓨틱스를 인수할 정도로 혈우병 분야에 투자를 강행하고 있다. 스파크는 혈우병 B형 치료제 'SPK-9001'와 A형 치료제 'SPK-8011'의 임상 3상을 진행중이다.
 
이 중 SPK-9001은 제9혈액 응고인자를 생성하는 유전자 재조합 아데노 관련 바이러스(AAV) 캡시드로, 2016년 7월 21일 FDA로부터 혁신치료제로 지정된 바 있다.
 
하지만 스파크가 바이오마린보다 뒤처진 것은 사실이다. 아직 스파크는 여전히 3상 임상시험에서 후보물질들의 최적의 투여량과 면역 억제력을 파악하고 있다.
 
최근 로슈는 SPK-8011의 새로운 임상 데이터를 공개했다.
 
6월 초까지 SPK-8011을 5×1011vg/kg 및 1×1012vg/kg 용량(5명)과 2×1012vg/kg 용량(7명)으로 치료받은 12명의 환자를 추적검사(2~3.3년)한 결과, 연간 출혈률 91% 감소했고, FVIII 주입이 96% 감소했으며, 안정적이고 지속적인 FVIII 발현이 관찰됐다.
 
factor VIII 발현이 일정하게 유지된다는 것은 SPK-8011가 혈우병 A 환자에게 지속적인 개선을 제공함을 시사한다.
 
그러나 SPK-8011은 안전성 문제가 남아있다. 이전에 공개된 2×1012vg/kg 용량 환자 9명 중 2명은 factor VIII를 지속적으로 개선하지 못한 바 있다. 이 둘은 VIII 인자 수치가 정상치의 5% 미만으로 떨어졌다. 이 당시 스파크는 캡시드 기반의 면역 반응 탓으로 실패 요인을 꼽았다.
 
SPK-8011의 높은 복용량을 투약한 참가자 9명 중 5명은 캡시드에 대한 면역반응이 의심돼 매일 구강 스테로이드를 받았다. 환자 한 명은 구강 스테로이드에 반응하지 않아 병원에 입원해야 했다.
 
이러한 우려는 SPK-8011 3상 임상에서 주요 포인트가 될 예정이다. 연구원들은 벡터 투여와 면역 억제 요법을 최적화하기 위한 노력의 일환으로 매일 구강 스테로이드 복용에 대한 대안을 연구하고 있다. 목표는 factor VIII를 안전하게 지속하는 것.  
 
화이자와 상가모 테라퓨틱스(Sangamo Therapeutics)의 혈우병 A 유전차 치료제 'SB-525'도 경쟁 후보다. 아직까지 공개돼 있는 데이터는 1/2상 수준이지만, 최고 농도로 투여된 환자에게서 Factor Ⅷ의 발현 수준이 유지됐고 출혈 발생이 없었다. 안전성에 있어서도 저혈압과 고열 등이 발생하긴 했지만 24시간 이내 안정됐다.
 
최근에 공개된 초기 단계 임상에서는 5명의 환자 모두 자발적 출혈이 생기지 않았고, 혈액응고 제제의 투여가 필요하지 않았다.
 
그동안 혈우병은 정기적으로 주사하면서 부족한 응고인자를 '보충'하는 '예방요법'이 주치료법이었다.
 
현재 예방요법의 가장 중요한 목표는 관절 출혈의 방지다. 관절 출혈은 관절 내의 조직에 영향을 미쳐 조직 손상을 일으킬 수 있다. 이는 곧 관절 변형으로 이어지게 되는데, 혈우병성 관절병증이라는 명칭으로 불리고 있다.
 
혈우병성 관절병증이 발생되지 않도록 하기 위한 가장 최선의 방법은 출혈이 일어나기 전, 응고인자 제제를 투여하는 것이다. 
 
이런 와중에 유전자치료제는 혈우병도 '완치'가 가능하다는 기대를 품게 했다. 유전자치료제는 신체가 결핍된 응고인자를 '생성'하게 하는 치료법으로 접근중이다.  
 
유전자치료제는 초기 비용이 높은 것처럼 보일 수 있지만, 평생 치료제를 투약하는 비용과 비교했을 때 원샷 치료제가 확실히 저렴하다는 의견이 지배적이다.
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