CMV 예방요법 들고 온 '프레비미스'‥'미충족 수요' 채운다

[인터뷰] 대한조혈모세포이식학회 정준원 보험위원장
조혈모세포 이식 후 취약한 '감염질환, 안전하게 바이러스 예방

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 조혈모세포이식(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)은 백혈병, 악성 림프종 등 혈액 종양을 치료하기 위해 새로운 조혈모세포를 이식해 주는 치료법이다.
 
하지만 이식 후 환자의 면역력은 상당히 약한 상태가 된다. 따라서 조혈모세포 이식 후에는 여러 '합병증'을 예방하는 것이 굉장히 중요하다.

이러한 맥락에서 MSD의 `프레비미스(레테르모비르)`가 건보공단과 약가협상을 앞두고 있다.
 
프레비미스는 '동종 조혈모세포 이식' 환자에서 거대세포 바이러스(cytomegalo virus, CMV) 감염의 예방적 치료제이다.
 
동종 조혈모세포 이식에서는 이식편대숙주질환(GVHD)이 주요 부작용으로 꼽히지만, 이와 더불어 감염질환이 주요 사망 요인으로 조사된다. 이 감염질환에는 세균, 바이러스로 인한 질병 발생이 포함된다.
 
그런데 바이러스 중에서도 '거대세포 바이러스'가 재활성화되면 폐렴, 간염, 심근염, 위장염, 뇌염과 같은 질환을 유발한다. 이는 면역력이 낮아진 이식 환자에서 치명적이다.
 
프레비미스는 혈중 바이러스가 낮더라도 골수독성 및 신독성 관련 이상 반응 발생을 증가시키지 않은 채 감염질환을 예방한다.
 

대한조혈모세포이식학회 정준원 보험위원회위원장(세브란스병원 혈액내과·사진)은 '프레비미스'가 급여가 된다면, 조혈모세포이식 치료 환경에 분명 긍정적인 변화가 생길 것이라 바라봤다.
 
◆ 조혈모세포이식에서 '미충족 수요'
 
 
조혈모세포이식은 백혈병은 물론 자가 면역 질환, 고형암 등 다양한 영역에서 효과적인 치료 수단으로 자리 잡아가고 있다.
 
이 조혈모세모 이식을 받은 환자들의 사망 원인에는 '재발'이 가장 높은 비중을 차지한다.
 
그리고 동종 조혈모세포 이식에서는 '이식편대숙주질환(GVHD)'이 주요 부작용으로 꼽히며, 이어 '감염질환'이 주요 사망 요인으로 조사된다. 이 감염질환에는 세균, 바이러스로 인한 질병 발생이 포함된다.
 
이 가운데 감염질환에서는 '거대세포 바이러스(CMV)'에 대한 주의가 요구된다.
 
거대세포 바이러스는 흔한 바이러스의 종류다. 전체 인구에서 80% 정도가 CMV를 갖고 있다고 보고되며, 아시아권에서는 90% 정도 좀 더 높은 비율을 보인다.
 
거대세포 바이러스를 갖고 있더라도 꼭 치료를 해야하는 상태는 아니다. 다만 조혈모세포 이식 환자에서 거대세포 바이러스가 재활성화되면 폐렴, 간염, 심근염, 위장염, 뇌염과 같은 질환을 유발한다.
 
CMV 감염이 발생한 조혈모세포이식 환자의 경우 초기 입원 중 사망률이 비감염자 대비 3.5배 증가하며, 이식 초기(60일 이내) CMV 바이러스혈증을 나타낸 환자에서 사망 위험이 2.6배 높다는 보고가 있다.
 
하지만 동종 조혈모세포 이식 환자의 CMV 치료는 혈중 바이러스 농도가 일정한 수치를 초과할 때 항바이러스제를 투여하는 선제치료법(Pre-emptive)에 의존해 왔다.
 
이는 여러 아쉬움을 갖고 있다. 
 
치료를 시작하는 바이러스 농도의 기준은 선제적 치료의 효과 및 위험을 고려해 판단하고 있는데, 의사 및 의료기관에 따라 다르고 국내∙국제 기준은 없는 상태다. 이에 치료를 시작하는 시기의 '모호성'이 존재했다.
 
아울러 '항바이러스제'의 치료에는 여러 부담이 존재한다.
 
선제치료법에 사용되는 항바이러스제는 백혈구감소증과 같은 심각한 혈액학적 독성을 일으킬 수 있다고 보고된다. 또 골수독성, 신독성 등 안전성에 고려가 필요하다. 이러한 독성은 입원동안 많은 약물을 투여해야 하는 조혈모세포이식 환자에게 부담으로 작용할 수 있다.
 
 
Q. 조혈모세포 이식은 상당히 다양한 영역에서 좋은 치료 수단으로 여겨지고 있다고 들었다.  
 
정준원 교수 = 그렇다. 조혈모세포이식의 종류는 두 가지다. 하나는 '동종 조혈모세포 이식'으로, 자기가 아닌 다른 사람으로부터 이식 받는 것을 말한다.
 
또 다른 하나는 '자가 조혈모세포 이식'이라 해서 환자 본인의 조혈모세포를 모아 보관하다가 이식하는 것이다.
 
이 둘을 분리해 말하는 이유는 동종 조혈모세포 이식은 일종의 면역치료이고, 자가 조혈모세포 이식은 고용량 항암치료이기 때문이다.
 
고형암과 혈액암의 개념이 많이 다르듯이, 혈액암 치료에 있어서도 조혈모세포 이식의 종류가 다르다.
 
Q. 조혈모세포 이식을 받기 위한 조건이 있는가?
 
정준원 교수 = 이식 대상자가 건강한 신체기능을 갖고 있는 경우는 드물지만, 최소한의 이식을 견딜 수 있을 정도의 몸 상태는 유지가 돼야 한다.
 
우리나라에서 조혈모세포 이식은 선별심사를 한다. 건강보험심사평가원에서 갖고 있는 이식 적응증에 맞는 질병 상태와 몸 상태가 확인되면 급여가 된다.
 
Q. 조혈모세포 이식을 받은 환자가 면역력이 떨어진 상태라면, 여러 감염에 취약할 것 같다.
 
정준원 교수 = 그렇다. 면역력이 저하됐을 때는 감염증에 취약하다.
 
조혈모세포이식술은 적용되는 질병 및 이식의 종류, 공여자가 조금씩 다르고 다양하다. 보통 조혈모세포 이식 후 생존율을 60% 정도로 생각한다.
 
나머지 40%는 사망하게 되는 것이다. 이 중 '재발'이 사망 원인 1위다. 전체 이식 환자 중 약 16%에 해당하는 수치다. 나머지 중 동종 조혈모세포 이식에만 해당되는 '이식편대숙주질환' 합병증이 있다. 전체 이식 환자 중 8%를 차지한다.
이밖에 전체 이식 환자의 8~10%정도가 감염증으로 사망한다.
 
Q. 감염증의 경우 세균, 곰팡이, 바이러스 등이 요인이지 않나.
 
정준원 교수 = 조혈모세포이식 환자의 감염질환 절반 정도는 어떤 균 때문에 감염됐는지 알기 어려운 경우가 많다. 통상적으로 세균이 15~20%, 10%가 바이러스다.
 
바이러스 중에서도 가장 대표적인 것이 '거대세포바이러스'이다. 전체적인 조혈모세포이식 합병증 및 사망률을 보면 '감염증'이 제일 위험하다고 볼 수는 없다.
 
때문에 조혈모세포 이식 환자의 사망에 있어 감염증만 강조해 이야기하기에는 조심스러운 부분이 있지만, 바이러스 중에서는 거대세포바이러스가 중요한 것은 맞다.
 
Q. 조혈모세포이식이 자가/동종으로 나눠진다면, 거대세포바이러스는 둘 중 어떤 종류에 더 위험한가?
 
정준원 교수 = 거대세포바이러스는 동종 조혈모세포 이식의 경우가 더 위험하다. 자가 조혈모세포 이식도 거대세포바이러스를 주의해야 하지만 동종 조혈모세포 이식 대비 차이가 크다.
 
Q. 바이러스가 사망률과 연관이 있기 때문에 대비책이 필요할 것 같다. 거대세포바이러스를 치료할 약제는 충분한 편인가?
 
정준원 교수 = 코로나19로 많이 알려진 바와 같이, 바이러스는 약제가 많지 않다.
 
세균에 사용하는 것은 항생제, 곰팡이균에 사용하는 것은 항진균제, 바이러스에는 사용하는 것은 항바이러스제라 한다. 
 
항생제 대비 항진균제의 종류는 적고, 항바이러스제는 항진균제보다 더 적은 종류를 갖는다.
 
거대세포바이러스는 큰 그룹으로는 헤르페스바이러스에 속한다. 헤르페스바이러스 안에 단순포진, 대상포진, 거대세포바이러스 등이 포함된다.
 
현재 거대세포바이러스에 특화돼 사용할 수 있는 바이러스약이 2~3개정도 있다.
 
Q. 이식 환자가 거대세포바이러스를 예방해야하는 이유는 무엇인가. 
 
정준원 교수 = 흔히 바이러스를 갖고 있다고 해서 바로 심각해지는 것은 아니다. 우리가 치료를 요구하는 경우는 바이러스가 '질병'이 됐을 때다. 이 때에는 치료하기 위해 항바이러스제를 투여해야 한다.
 
거대세포바이러스는 굉장히 흔한 바이러스이다. 세계 전체 80%의 인구가 몸 안에 이 바이러스를 갖고 있으며, 특히 동양권은 90% 이상은 갖고 있다고 알려져 있다.
 
거대세포바이러스는 질병에 걸려 면역이 떨어지지 않는 이상, 일반인들에게 활성화가 되지 않는다고 알려져 있다. 
 
하지만 면역이 떨어지는 에이즈 환자, 장기이식 환자 등의 경우 CMV가 재활성화 된다. 재활성화가 되면 몸 안에서 바이러스의 개수가 점점 늘어나고, 더 많아지면 장기를 망가뜨리기 시작한다.
 
단순히 바이러스를 갖고 있는 것은 치료 대상이 아니지만, 이식 환자는 면역이 떨어질 것이 필수적으로 동반돼 있다.
 
그래서 면역이 가장 저하 돼있는 시기에 거대세포바이러스 예방약을 복용해 활성화를 막는 것이 필요하다.
 
Q. 조혈모세포 이식 환자에 있어 기존 치료제의 한계점은 무엇인가?
 
정준원 교수 = 기존의 항바이러스제는 거대세포바이러스보다는 사망률이 낮은 일반적인 헤르페스바이러스에 대한 예방만 할 수 있었다. 그래서 가장 주의를 기울여야 하는 거대세포바이러스를 조절하지 못했다는 아쉬움이 있었다.
 
아울러 기존 약제는 바이러스의 양이 매우 많아진 이후부터 사용할 수 있다. 따라서 미리 예방하는 것보다 임상적으로 감염에 취약했다.
 
◆ 'CMV 예방요법' 개념 정착시킬 '프레비미스'
 
 
지난 5월 건강보험심사평가원 약제급여평가위원회에서 급여 적정성을 인정받은 MSD의 '프레비미스(레테르모비르)'는 이제 건보공단과의 약가협상을 앞두고 있다.
 
혁신치료제(Breakthrough therapy), 우선 심사약제(Priority review drug), 신속 심사약제(Fast Track drug)로 선정된 프레비미스는 2017년 미국 FDA 허가를 받았다.
 
이후 2018년 우리나라에서 프레비미스가 빠르게 허가됐다. 이는 프레비미스가 그만큼 '필요한' 약제였기 때문으로 해석된다.
 
프레비미스는 최초의 동종 조혈모세포 이식(HSCT) 환자에서 거대세포 바이러스(cytomegalo virus, CMV) 감염의 예방적 치료제이다. HSCT 환자에서 안전하고 효과적인 감염 '예방약'은 오랜 미충족 수요로 남아있었다.
 
프레비미스는 DNA 절단과 재조합을 담당하는 CMV DNA terminase complex를 저해해 바이러스 복제를 차단한다. 
 
프레비미스가 작용하는 바이러스의 terminase complex는 인간에게 없는 바이러스 고유의 기전이기 때문에, 바이러스를 타깃해 환자들에게 발생할 수 있는 부작용의 위험이 적다. 또한 다른 거대세포바이러스 저해 약제들과 다른 기전으로 작용하므로 약제간 교차 내성이 적다.
 
반대로 Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet와 같은 기존의 항바이러스 약제는 CMV DNA polymerase를 억제하는 기전이다. 이들은 숙주(인체) 세포의 DNA에 직접 작용할 수 있는데, 골수독성, 신독성 등의 부작용으로 인해, 주로 거대세포바이러스의 선제치료(pre-emptive therapy)에 사용된다.
 
프레비미스가 우리나라에서 급여가 된다면, 조혈모세포 이식 후 CMV를 예방할 수 있는 하나의 수단이 생겨나는 것이다.
 
프레비미스는 임상을 통해 CMV 재활성화를 억제하고, 사망률 감소를 입증했다.
 
임상 결과, 이식 후 환자에서 프레비미스를 통한 예방요법은 예방요법을 하지 않은 위약군 대비 CMV 감염 및 질환 발생을 이식 24주 시점에서 유의하게 감소시켰다.(37.5% vs. 60.6%) 뿐만 아니라 이식 후 24주 시점까지의 환자 사망도 유의하게 감소됐다.(10.2% vs. 15.9%)
 
거대세포바이러스 선제치료율은 프레비미스군에서 16.0%, 위약군에서 40%로 나타나 위약 대비 유의한 감소 효과를 나타냈으며, 거대세포바이러스 질환은 프레비미스군에서 0.3%, 위약군에서 1.2%으로 프레비미스군에서 유의하게 감소한 효과를 보였다.
 
프레비미스는 안전성에 있어서도 골수독성 및 신독성 관련 이상 반응 발생률이 증가하지 않았고, 이식 환자의 생착에도 영향을 미치지 않았다. 또한 경증 혹은 중등증의 간장애, 신장애 환자에게서 용량 조절은 필요하지 않다.
 
이와 같은 근거를 토대로 NCCN((The National Comprehensive Cancer Network)과 유럽백혈병감염학회 (ECIL; European Conference on Infections on Leukemia)의 2019년 가이드라인에는 프레비미스가 CMV 혈청 양성에 해당하는 동종 이형 조혈모세포이식환자에 예방요법 약제로 추천됐다.
 
게다가 프레비미스는 정해진 치료기간 및 복약 편의성이 있다. 비용효과적이라고 평가되는 이유다.
 
프레비미스는 수술 당일 및 28일 내에 투여 시작할 수 있으며 이식 후 100일까지 하루 한 번 투여한다. 정제와 주사제가 있어, 환자에 따라 제형을 선택할 수 있다.
 
 

Q. 프레비미스가 공단과의 약가 협상을 앞두고 있다. 프레비미스는 어떤 환자에게 사용할 수 있나?
 
정준원 교수 = 두 가지 이식법 중 면역력이 더 많이 떨어져 거대세포바이러스 감염에 보다 취약한 동종 조혈모세포이식 환자가 대상이다.
 
프레비미스는 동종 조혈모세포 이식술을 받은 거대세포바이러스 혈청 양성 환자에서, 거대세포바이러스 감염 및 질환을 예방하기 위한 약제이다.
 
Q. 프레비미스와 기존 항바이러스제의 차이점은 무엇인가?
 
정준원 교수 = 기존 항바이러스제는 바이러스 감염 확인만 됐을 뿐, 질병으로 진행되지 않은 사람들에게 예방적 치료제로 연구되지 않았다.
 
몸 안에 바이러스가 있다고 다 질병은 아니다. 바이러스를 갖고 있는 환자, 바이러스를 많이 갖고 있는 환자, 바이러스가 질병이 된 환자의 크게 세 가지로 나눌 수 있다.
 
바이러스를 단순히 갖고 있는 환자는 그동안 치료 대상이 아니었고, 바이러스를 많이 갖고 있는 사람은 질병으로의 진행을 막기 위해 치료했다.
 
바이러스가 질병이 된 사람을 치료하는 경우 사망률이 높다. 바이러스가 있더라도 장기에 문제를 일으켰을 때만 질병이라 한다.
 
즉 거대세포바이러스 폐렴, 거대세포바이러스 장염, 거대세포바이러스 망막염 등 장기에 영향을 끼치는 상태를 질병이라 부르고, 그 전 단계는 혈중에만 바이러스가 있다해서 바이러스혈증이라 부른다.
 
기존의 약제는 바이러스혈증이 심할 때부터만 치료할 수 있었다.
 
반면 프레비미스는 바이러스가 늘어나기 전부터 예방적으로 사용해, 바이러스가 질병으로 진행되지 않게끔 할 수 있다.
 
Q. 프레비미스가 필요한 환자군은 얼마나 있는가?
 
정준원 교수 = 거대세포바이러스는 동종 조혈모세포 이식 환자에서 가장 중요한 바이러스다. 그렇기 때문에 프레비미스가 급여가 된다면, 이식 환자들에게 반드시 투여해야한다.
 
지금도 대상포진 바이러스에 대한 예방약은 급여로 허가됐으며, 예방적으로 복용시키고 있다. 그러나 해당 약제는 거대세포바이러스까지 예방하지 못한다.
 
프레비미스는 거대세포바이러스까지 예방할 수 있는 약제이므로 기존 약들보다 더 이 부분을 강화할 수 있을 것이다.
 
Q. 예방적 약제가 나오더라도 의학적인 근거가 가장 중요하다고 생각한다. 프레비미스의 예방 효과는 어떠한가?
 
정준원 교수 = 프레비미스는 임상 3상에서 예방 효과를 입증해 허가를 받았다.
 
예방적 요법에서 가장 중요한 점은 '독성'이다. 기존 치료제들도 이론적으로는 예방적 사용이 가능하지만, 그러지 못한 이유는 독성 때문이다.
 
기존의 거대세포바이러스의 항바이러스 약제는 독성이 많아 아직 문제가 일어나지 않은 환자에게 미리 투여할 수 없었다.
 
그러나 프레비미스는 효과 뿐만 아니라 안전성도 확인돼, 예방 치료제로 허가됐다.
 
Q. 프레비미스의 급여 유무에 따라서 이 약의 사용이 많이 달라질까?
 
정준원 교수 = 예방적 약제는 모든 동종 이식 환자에게 적용해야 하는 약제이다.
 
비급여 약제로 사용될 경우, 특정 환자의 바이러스 재활성화 여부를 모르기 때문에 모든 환자에게 복용시키기에는 부담이 있다.
 
조혈모세포 이식은 다른 치료보다 환자 부담금이 있는 치료이기에, 관련 약들은 급여가 돼야 사용이 가능하다. 
 
Q. 조혈모세포이식과 관련된 필요 약제 혹은 여러 치료법의 급여는 잘 이뤄지는 편인가?
 
정준원 교수 = 최근에는 굉장히 많이 급여가 이뤄졌다. 조혈모세포 이식술은 매우 고가의 치료법이다.
 
대부분의 치료제나 이식 관련 수가들이 급여를 받았고, 급여 항목들은 산정특례를 받을 수 있다. 그럼에도 여전히 환자 부담금이 꽤 있는 치료다.
 
아직 최종 판정된 것은 아니지만, 프레비미스가 보험급여를 받는다면 정부에서 매우 큰 결정을 한 것이라고 본다.
 
1년에 전체 국내 조혈모세포 이식환자(동종 및 자가)는 2600명 정도로, 환자 수가 정해져 있다. 이 중 국내 동종 조혈모세포 이식술은 연간 약 1,400~1,500건 시행된다.
 
이식 종류
2015
2016
2017
2018
2019
골수-동종
75
60
52
50
32
말초혈액-동종
1,039
1,273
1,159
1,430
1,393
제대혈-동종
52
34
41
43
34
총합
1,166
1,367
1,252
1,523
1,459
연간 국내 동종 조혈모세포 이식 시행 건수 (보건의료빅데이터시스템, 2015-2019)
 
공여자를 찾더라도 이식과 직접 관련된 진료비 (3주간, 이식 전 1주~이식 후 2주)에 대해서는 자기부담률 50%가 적용돼 약 1000-1500만원을 부담하게 된다. 그리고 전처치 과정 및 이식 후 관리 과정에서 발생하는 감염 등 합병증으로 관리에 어려움을 겪는다. 
 
프레비미스는 정해진 기간 동안 복용하기 때문에, 긍정적인 평가를 받았을 것이라 개인적으로 생각한다.
 
Q. 프레비미스는 얼마나 오래 복용해야 하는가?
 
정준원 교수 = 거대세포바이러스가 문제를 일으키는 기간이 이식 후 첫 3개월이다. 이 안에 감염증이 일어나기 때문에 그 기간에 예방하기 위해 복용한다.
 
Q. 프레비미스가 급여를 받으면 어떤 긍정적인 영향이 있을 것으로 예상하는가?
 
정준원 교수 = 그 어느 때보다 바이러스 질환에 대한 공포감이 높다. 몇 년 전에는 메르스, 최근에는 코로나19와 같이 앞으로 어떤 바이러스가 나올지 모른다.
 
이식 시작 후 재활성화되는 거대세포바이러스는 모든 이식 환자에게 두려움의 대상이다. 이 환자들에게 예방적으로 사용할 수 있는 약제가 나온다는 것은 굉장히 희소식이다.
 
몸 안에서 바이러스가 나와 질병으로 될까 걱정하며 치료를 받는 것과, 이식할 때부터 예방적으로 약제를 복용해 바이러스를 충분히 막을 수 있다는 느낌으로 이식 과정을 지내는 것은 매우 다르다.
 
이런 부분이 환자들에게 큰 힘이 될 것이다. 아무리 좋은 치료제가 있더라도 질병이 시작하기 전에 예방하는 것이 가장 좋다.
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