`KRAS 억제제`에 쏠리는 관심‥ 결승선까지 '변수' 아직 많아

릴리 'LY3499446' 후보물질 삭제‥암젠·미라티·베링거로 대표 개발사 축소

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] `KRAS 억제제`에 대한 관심은 매년 올라가고 있지만, 여전히 변수가 많다.
 
이 분야에 뛰어든 제약 바이오 기업들조차 아직 임상 초기 수준이기 때문에 누가 '최초'의 KRAS 억제제를 차지할지도 미지수다.
 
이런 와중에 릴리도 지난해 말 KRAS G12C 억제제 'LY3499446'에 대한 임상 1상을 시작한 제약사였으나, 이 신규 후보물질은 조용히 파이프라인 목록에서 사라졌다. 추가 개발을 방해하는 예상하지 못한 독성 발견이 그 이유였다. KRAS G12C 돌연변이를 동반한 종양은 대개 예후가 나쁘고 치료 내성과 연관이 있다. 
 
이렇게 되면 수면 위로 드러난 KRAS 억제제 개발사들은 더 축소된다.
 
암젠의 경우 지금까지로는 이 분야에서 가장 선두에 있는 기업이다.
 
지난 ESMO 회의에서 발표된 초기 임상 데이터에 따르면, 'AMG-510' 960mg을 투약받은 비소세포폐암(NSCLC) 환자 13명에게서 7~54% 부분 반응이 나타났다. 나머지 6명은 안정적인 질병 단계를 달성했다.
 
비소세포폐암과 관련해서는 2상 연구가 진행 중이다.
 
또 올해 ASCO에서는 고형 종양 환자를 등록하는 1/2상 바스켓 연구인 CodeBreak 100 중 대장암 환자의 데이터가 공개됐다. 이들의 반응률 중간값은 12%로, 지금껏 대장암 표적치료제의 반응률을 고려했을 때 나쁘지 않은 결과라는 평가다.
 
그리고 대장암 환자에서 질병관리율(Disease Control Rate, DCR)은 80% 나타났다. 환자 3명은 4.3개월까지 지속되는 부분 반응을 보였다.
 
뿐만 아니라 맹장암, 자궁내막암, 흑색종 환자에게서 7주 이상 AMG-510 투약 결과, 22명 중 3명이 부분반응을 확인, 14%의 반응률을 보였다. 아울러 췌장암, 충수암 등 13명이 안정적인 질병 완화를 보였다. 
 
이 외에도 미라티 테라퓨틱스의 'MRTX849'가 KRAS 억제제 후보를 연구하고 있다. 초기 임상에서 비소세포폐암 및 대장암 환자에서 반응이 나타났다. 미라티는 고형암 환자를 대상으로 KRAS G12C 변이에 초점을 맞췄다.
 
베링거 인겔하임은 범KRAS 억제제 'BI1701963'을 갖고 있다. 모든 주요 G12 및 G13 종양단백질을 포함해 광범위한 종양 형성 KRAS 변이를 표적하도록 설계됐다.
 
그렇지만 KRAS 억제제는 단일 약물로 사용할 때 효과의 지속성이 떨어지는 경향이 있다.
 
실제로 KRAS G12C 억제제 단독으로 치료받은 시험군의 종양은 처음에 위축됐다가 2주 후 다시 성장하기 시작했다는 데이터도 존재한다. 하지만 KRAS 억제제와 병용으로 치료받은 군은 종양은 작아지면서 효과가 유지됐다.
 
결과적으로 KRAS 억제제의 효과를 증폭시킬 수 있는 '병용 약제'는 과제로 남아있는 셈이다.
 
암젠의 AMG-510는 다른 치료제와 병용으로 추가 연구를 진행하고 있다. 항 PD-1/PD-L1 및 MEK, SHP2 그리고 ErbB 억제제도 후보군이다.
 
베링거인겔하임은 MEK억제제를 활용해 BI1701963 병용을 연구하고 있다.
 
한편, KRAS 유전자 변이는 모든 종류의 암을 통틀어 약 1/4 정도에서 발견된다.
 
KRAS 유전자가 변이되면 조절되지 않는 세포 성장, 분열 및 복제를 유발할 수 있어, 정상 세포가 암에 걸릴 수 있는 가능성이 높아진다.
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