다양해진 혈우병치료제, 환자 '맞춤치료'라는 목표

예방요법의 중요한 수단 '응고인자제제'‥ 환자별 최적화된 치료 주목

페이스북 트위터 밴드 카카오스토리
[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] `혈우병`은 주기적으로 응고인자를 투여하는 '예방요법(Prophylaxis)'이 활성화되면서 큰 치료 발전을 이뤘다. 이를 통해 혈우병도 꾸준한 치료제 투약만 있다면 만성질환과 같이 `관리할 수 있는 질환`이 됐다.
 
이제 혈우병은 '개인별 맞춤치료'가 강조되고 있다. 맞춤치료는 환자의 치료반응, 출혈의 표현형, 관절병증 유무, 신체 활동량, 예방요법 순응도 등 여러 요인을 종합적으로 고려한다. 이를 통해 개인마다 최적화된 치료를 시행하도록 하는 것이다.
 
맞춤치료는 혈우병 치료제가 다양해지면서 더욱 주목을 받고 있다.
 
대표적으로 응고인자제제는 예방요법에서 중요한 수단으로 제시된다. 이 응고인자제제는 반감기가 길어진 장기지속형이 등장했다. 곧이어 혈우병에는 비응고인자제제가 출시됐고, 원샷 치료제라는 유전자치료제도 개발되고 있다. 
 

메디파나뉴스는 미국 뉴욕 마운트 시나이 의과대학 루이스 알레도트 교수(LOUIS M. ALEDORT, M.D.<사진>를 만나 혈우병에서 '맞춤치료'의 중요성에 대해 들어봤다.
 
◆ 왜 `맞춤치료`가 필요한가

 
혈우병은 X 염색체에 위치한 유전자의 돌연변이로 인해 혈액 내 응고인자가 부족하게 돼 발생하는 대표적인 출혈성 질환이다. 관절과 골격근에서 자연 출혈이 많이 발생하며, 이로 인해 혈우병성 관절병증 등 합병증이 발생할 수 있다.
 
수십 년 전 혈우병의 치료는 '보충요법'이 대세였다. 하지만 보충요법에 주로 사용되던 혈장유래 제제는 안정적인 공급이 불가능했다. 이에 치료제 공급이 수요에 미치지 못하는 현상이 발생함에 따라 환자들은 일상생활에도 제한을 받게 됐다.
 
아울러 보충요법은 감염의 위험에서도 자유롭지 못했다. 2000년대 초반까지만 해도 혈우병의 주요 이슈는 치료 전략보다도 감염 문제 쪽에 쏠려 있었다.
 
그러나 이는 '유전자재조합 응고인자' 제품이 출시되면서 과거의 이야기가 됐다.
 
아직까지는 혈우병에 완치 방법이 없어 평생 관리가 필요한 것이 사실이다. 그렇지만 혈우병 환자도 꾸준한 관리 및 치료를 통해 정상적인 생활이 얼마든지 가능하다.
 
혈우병은 유전자 결함에 의한 혈액응고인자 결핍증이므로 부족한 혈액응고인자를 주 1회~2회 보충해주는 치료를 한다. 전문가들은 이를 `예방요법(prophylaxis)`이라 부르고 있다. `예방요법`은 중증출혈을 감소시키고, 환자의 삶의 질 향상을 견인하며 혈우병 치료의 큰 패러다임으로 자리잡았다. 
 
최근 예방요법 시행에서 '개인별 맞춤치료'가 강조되면서 치료제의 유연성도 주목받고 있다. 혈우병은 환자마다 약물동력학적(Pharmacokinetics, PK) 프로파일, 관절 상태, 치료 목표 등이 다르기 때문에, 개인별 '맞춤치료'를 통해 보다 효과적인 출혈 예방(better treatment outcome)을 기대할 수 있다.
 
맞춤치료는 환자의 치료반응, 출혈의 표현형, 관절병증 유무, 신체 활동량, 예방요법 순응도 등 여러 요인을 종합적으로 고려해 개인마다 최적화된 치료를 시행하도록 하는 것이다.
 

Q. 혈우병 치료에 있어 '맞춤치료'가 지속적으로 강조되고 있다. 맞춤치료란 어떤 개념으로 접근해야 하는가?
 
루이스 알레도트 교수 = 혈우병 환자에서 맞춤치료는 두 가지 측면에서 생각해 볼 수 있다.

우선 '환자'다. 각 환자마다 가지고 있는 목표가 다르기 때문이다. 운동을 하고 싶거나, 가족이 있거나, 출장이 잦은 직업을 가지고 있거나, 혹은 활동성이 떨어지는 직업을 가지고 있는 등 환자마다 특성이 모두 다르다.
 
그렇기 때문에 혈우병 환자의 치료 계획을 설정할 때, 각 환자가 가지고 있는 니즈에 맞춰 계획을 수립하는 것이 매우 중요하다.

두 번째로 혈우병은 목표에 따라 어떤 치료제를 처방할지를 고민해야 한다.
 
출혈이 발생했을 때 치료를 하는 보충요법(On-demand)은 여러 아쉬움이 있었다. 1950년대부터 이상적인 혈우병 환자의 치료 방법은 보충요법이 아니라 일상적 예방요법(Prophylaxis)이라는 것을 알 수 있었다.
 
일상적 예방요법은 정기적인 투여를 통해 '출혈'을 예방하는 것이다. 혈우병 환자에서 자연 출혈이 발생할 경우 관절 부위에 손상이 가장 크게 일어난다. 예방요법은 환자들이 정상적인 관절 상태를 유지하는데 도움이 된다.
 
혈우병에서 치료제 선택 시 중요하게 고려해야 하는 것 중 하나가 '반감기'이다. 치료제가 얼마나 체내에 오래 남아 있는지에 따라 투약 간격이 달라진다.

혈우병 환자에서 응고인자 활성도를 어느 정도 수준으로 유지하는지도 매우 중요하다. 보통 사람들은 응고인자 활성도가 50~150% 정도다. 하지만 중증 혈우병 환자는 1% 미만이며, 수술이 필요한 경우 최소 30%, 일상생활에서는 3~5% 정도가 필요하다.
 
여러 기준점을 가지고 맞춤 정장을 만드는 것처럼, 혈우병도 각 환자의 생활 습관과 목표를 고려해 맞춤치료를 진행해야 한다.

Q. 혈우병에서 맞춤치료가 중요한 이유는 무엇인가? 혈우병 치료에서 아쉬움이 있었기 때문인가?
 
루이스 알레도트 교수 = 혈우병 환자에서 맞춤치료를 하지 않는다면 항체가 발생하거나 이로 인해 더 이상 치료를 할 수 없는 상황이 올 수 있다.
 
또한 제대로 관리되지 않았을 때 단순하게는 관절 손상부터, 심각하게는 출혈로 인한 사망까지 발생할 수 있다.

혈우병은 평생동안 관리해야 하는 질환이다. 미국의 혈우병 센터에는 혈액학, 정형외과, 외과 전문의와 간호사, 사회복지사 등이 근무하며 환자들에게 종합적인 관리를 제공한다.
 
Q. 혈우병 치료 환경이 지속적으로 발전하고 있는 것은 분명해 보인다. 앞으로 혈우병 치료 목표가 어떻게 변해갈 것이라고 보는가?
 
루이스 알레도트 교수 = '환자 개개인이 가지고 있는 목표를 달성할 수 있도록, 그리고 환자들이 사회 구성원으로 역할을 다 할 수 있도록 도와주자'는 것이 치료 목표이다.
 
이는 내가 혈우병 센터를 오픈했던 과거부터 지금까지 변하지 않고 있다. 이를 달성하기 위해 모든 의료진들이 다같이 노력하고 있다.

변한 것은 우리에게 주어진 '치료 옵션'이다. 과거 선택지가 없던 시절에 비하면 지금처럼 조금 복잡하더라도 다양한 선택권이 있는 것이 훨씬 기쁘다.
 
이제 우리는 안전하고 효과가 있는 치료제를 어떻게 '합리적인 비용'으로 사용할 수 있는가를 고민해야 한다. 
 
정부 지원이 거의 없는 국가도 있고, 개인이 돈이 있어야 선택권이 있는 국가도 있다. 선택권이 있는 듯 하지만 자세히 들여다보면 사실상 선택권이 많지 않은 케이스들도 있다.
 
분명한 것은 과거와 달리 환자들이 인터넷 등을 통해 각 치료제의 장단점에 대해 잘 알고 있는 상태라는 점이다. 
 
 ◆ 다양해진 치료 옵션, 주목해야 할 점
 
 
혈우병은 다양해지고 있는 치료 옵션에 따라 '맞춤치료'가 가능하다는 의견이 강해졌다.
 
이런 가운데 혈우병 치료에 있어 비응고인자제제 등 다양한 신규 약제들이 출시되고 있다. 그러나 여전히 '응고인자제제'는 혈우병의 필수적인 치료 옵션으로 꼽힌다.
 
비응고인자제제 등 신규 약제들은 예방요법에 효과적일 수 있지만, 중증의 출혈 상황이나 수술에서 최대한의 지혈 효과를 보이기에 데이터가 충분하지 않다. 
 
반면 이전부터 사용되던 응고인자제제는 예방요법 뿐만 아니라 출혈, 수술 등의 임상적 상황에서 사용이 가능하다는 장점이 있다. 
 
또한 응고인자제제는 투여에 따른 응고인자 상승치를 조절할 수 있기 때문에 환자 라이프 스타일에 따른 맞춤 치료가 가능하다. 그리고 환자들에게 오랜 시간 처방된 경험을 통해 안전성 프로파일이 확인됐다.
 
대표적으로 한국다케다제약은 넓은 혈우병 포트폴리오를 보유하고 있다.
 
혈우병A 치료제인 '애드베이트주(혈액응고인자 VIII, 유전자재조합)'는 국내에서 가장 많이 사용되는 표준 반감기(SHL, Standard Half-Life) 제제로 국내에서 10년 이상 혈우병 환자들의 출혈 관리에 사용되고 있다.
 
'애디노베이트주(루리옥토코그알파페골(혈액응고인자VIII, 유전자재조합))'는 애드베이트주에 페길화(PEGylation) 기술을 적용, 반감기가 1.5배 연장된 반감기 연장(EHL, Extended Half-Life) 제제이다.
 
혈우병A 환자들의 일상적 예방요법을 위해 필요한 약물 투여횟수를 주 2회로 줄여(표준 반감기 제제 주 3~4회 투여 필요) 환자 순응도를 높이면서 출혈을 효과적으로 예방할 수 있다.
 
애디노베이트는 3상 임상인 PROPEL 연구로 개별화된 예방 조치의 중요성을 확인했다. 예방요법 최저활성도를 8~12%로 맞춘 'HIGH' 그룹과 1~3%로 맞춘 'LOW'그룹 간에 연간출혈비율(ABR) 0을 기록한 환자들의 비율은 66%과 39%로 차이가 났다.
 
'훼이바주(혈액응고8인자항체후회활성복합체)'는 40년 이상의 효과와 안전성 프로파일을 확인해 온 혈액응고 8인자 항체 우회약제이다. 국내에서 혈액응고인자 VIII 또는 IX의 억제인자를 보유한 혈우병 A 및 혈우병 B 환자가 출혈 에피소드가 있거나 수술 시 전후 관리를 위해 사용되고 있다.
 
훼이바주는 혈우병 환자에게 발생할 수 있는 임상적 상황에서 출혈을 효과적으로 예방하며, 특히 유지요법의 경우(훼이바주 주 3회 투여), 표적관절 출혈이 72% 감소했으며 관절 출혈이 61% 감소한 것으로 나타났다. 특히 50% 이상 출혈이 감소한 환자 중 38%가 출혈을 경험하지 않을 만큼 출혈 예방 효과를 보였다.
 
이제 혈우병은 '유전자 치료제'도 개발되고 있다. 이는 신체가 결핍된 응고인자를 생성하게 하는 치료법이다. 이를 통해 혈우병도 '완치'가 가능하다는 기대를 품게 했다.
 
 

Q. '맞춤치료'가 가능해진 것은 혈우병 치료제들이 굉장히 다양해졌기 때문이라고 생각한다. 동의하는가?
 
루이스 알레도트 교수 = 맞는 말이다. 최근 들어 혈우병 치료 환경에 많은 변화가 있었다. 현재 임상이 진행되고 있는 치료제들도 향후 1-2년 내에 등장하지 않을까 생각한다.

일반적인 혈액응고제제를 생각해보면, 표준반감기제제(Standard Half-Life, SHL, 다케다 애드베이트 등)의 반감기는 대략 12시간 정도이다. 이러한 반감기가 연장된 제품이 반감기연장제제(Extended Half-Life, EHL, 다케다 애디노베이트 등)인데, 약 18시간 정도의 반감기를 갖고 있다.
 
SHL 제제가 주 3회의 투여가 필요한 반면, EHL 제제의 경우 주 2회 투여가 가능하다.
 
이 외에 피하주사가 가능한 비응고인자제제나 유전자 치료제 등 다양한 옵션들이 등장하고 있다.
 
Q. 응고인자제제와 비응고인자제제의 차이점에 대해 쉽게 설명한다면?

루이스 알레도트 교수 = 우선 응고인자제제는 부족 혈액응고인자를 보충해주는 것이다. 1960년대부터 지금까지 응고인자제제는 출혈을 예방하고 수술이 가능하게 하며 일상생활에 필요한 응고인자 활성도 수준을 달성하는 등 좋은 치료 성과를 보여왔다.
 
또한 일상적 예방요법에서도 관절을 거의 정상적인 수준으로 사용할 수 있도록 해줬다. 다만 지금까지 나온 응고인자제제는 정맥주사이며 반감기에 따라 규칙적인 투여가 필요하다.

비응고인자제제는 부족한 응고인자를 보충하는 것이 아니라 대체하는 것이다. 피하주사이기에 환자들에게 편의성을 제공하기는 하지만, 기존 응고인자 대체요법 대비 효과가 부족할 수 있다. 아울러 외상성 출혈이 있거나 이미 비응고인자제제를 처방받고 있는 상황에서 새로운 출혈이 발생하는 경우, 지혈 효과가 충분하지 않을 수 있다.
 
그리고 비응고인자제제는 아직 수술관련 데이터가 부족한 상황으로, 수술 시 응고인자 활성도가 어느 정도 필요한지에 대한 데이터를 도출해내기 어렵다.
 
Q. 새로운 치료제가 등장하더라도 기존 치료제들을 꾸준하게 사용하는 흐름은 유지된다는 말인가?

루이스 알레도트 교수 = 혈우병 치료제 변경에 대해서는 그동안의 임상경험에 비춰 봤을 때, 보수적인 접근이 필요하다.

그렇다고 새로운 치료제가 시장에 설 자리가 없다고 말하는 것은 아니다.
 
환자들의 출혈 표현형이나 여러 요소에 따라 새로운 치료제가 적합한 환자군이 있을 수 있다. 예를 들어 기존 치료제를 처방받고 있음에도 출혈이 계속되는 경우에는 새로운 치료제가 더 좋은 결과를 가져올 수도 있다.

새로운 치료제가 나왔다고 해서 일단 처방해보자는 식의 접근은 항체 발생의 위험이나 환자 순응도가 떨어지는 등 문제가 발생할 수 있다.
 
이는 혈우병 환자들과 지속적인 상담이 중요한 이유다. 최적의 관리 방안을 시도해보고, 결과가 충분하지 않을 경우 새로운 치료제를 시도해보는 것이 좋겠다.

Q. 다케다제약의 혈우병 치료제 '애드베이트'나 '애디노베이트'의 경우, 안전성 측면에서 어떠했는가?
 
루이스 알레도트 교수 = 애드베이트와 애디노베이트 두 제품이 허가받기 이전부터 안전성 위원회에서 의견을 교류해왔다. 그 결과 두 제품 모두 안전성 측면에서 굉장히 뛰어난 치료제였다.

여러 연구 결과에 따르면, 일반적으로 응고인자 활성도 수준을 8~10% 이상을 유지하면 일상생활에서 출혈이 발생하지 않는다.
 
애드베이트와 애디노베이트는 이러한 응고인자 활성도 수준에 도달할 수 있으며, 바이러스 감염과 같은 문제가 전혀 없었다.

또한 애디노베이트의 경우 애드베이트와 유사한 출혈 예방 효과와 안전성을 보였다. 동시에 반감기 연장을 통해 투여 횟수는 줄어들어 환자들의 만족도가 매우 높은 편이다.

여러 가지 내용을 종합적으로 살펴봤을 때, 다케다의 애드베이트와 애디노베이트는 임상적 유용성이 있으며 안전했다. 이들은 환자들이 기대하는 결과를 제공할 수 있는 치료제이다.
 
뿐만 아니라  애드베이트와 애디노베이트는 응고인자 활성도를 측정할 수 있고, 수술 등 다양한 임상적인 상황에서 사용이 가능하다. 
<ⓒ 2020 메디파나뉴스, 무단 전재 및 배포 금지>
'대한민국 의약뉴스의 중심' 메디파나뉴스
페이스북 트위터 밴드 카카오스토리 이메일 기사목록 인쇄

실시간 빠른뉴스
당신이 읽은분야 주요기사

독자의견
메디파나 클릭 기사
  1. 1 31호 국산신약 유한양행 '렉라자', 글로벌 진출 새 희망 될까
  2. 2 셀트리온 삼형제, 렉키로나 결과 이후 잇단 ‘하락세’
  3. 3 [영상] 의협 방문한 안철수 대표 "의료계와 공조"
  4. 4 셀트리온 렉키로나, 조건부 허가 가능해도 3상 검증 필요
  5. 5 프레스티지바이오파마, “글로벌 항체 신약 개발사 도약할 것”
  6. 6 메디톡스 '이노톡스' 결국 허가 취소… 약사법 위반
  7. 7 코로나 전담 요양병원 지정에 '님비'까지‥"급할수록 돌아가야"
  8. 8 셀트리온, 하락세서 ‘반등’…렉키로나주 해외 승인 기대감도
  9. 9 前 MSD 직원, 키트루다 등 독점 정보 훔친 혐의로 수사 중
  10. 10 하나제약, 가돌리늄 대체 MRI 조영제 개발 가속도
독자들이 남긴 뉴스댓글
포토
블로그
등록번호 : 서울아 00156 등록일자 : 2006.01.04 제호 : 메디파나뉴스 발행인 : 조현철 발행일자 : 2006.03.02 편집인:김재열 청소년보호책임자:최봉선
(07207)서울특별시 영등포구 양평로21가길 19, B동 513호(양평동 5가 우림라이온스벨리) TEL:02)2068-4068 FAX:02)2068-4069
Copyright⒞ 2005 Medipana. ALL Right Reserved