'포시가'가 쏘아올린 공‥당뇨-심장-신장에서 새 길 개척

당뇨병 넘어 심부전 및 신징잘환 혜택 입증‥다양한 환자군에서 확실한 근거 제공

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 'SGLT-2 억제제'가 당뇨병을 시작으로, 심장질환, 신장질환에서도 새로운 치료 패러다임을 제시했다.
 
여기엔 아스트라제네카의 `포시가(다파글리플로진)`가  앞장서 있다.
 
포시가는 DECLARE-TIMI 58 연구로 당뇨병 환자에서 심혈관계 1차 예방 효과를 확인했다. 이는 계열 최초로 심혈관질환 기왕력이 없는 환자를 대다수 포함했기에 더욱 주목을 받았다.
 
이후 포시가는 DAPA-HF 연구로 제 2형 당뇨병 유무와 관계없이 심박출량 감소 심부전(HFrEF) 치료에 FDA 승인을 받았다.
 
최근에는 DAPA-CKD 연구로, 제2형 당뇨병 유무와 관계없이 만성콩팥병 2-4기 환자에서 치료 혜택을 입증한 최초의 SGLT-2 억제제가 됐다.
 
포시가는 여기서 그치지 않고 박출률 보존 심부전(HFpEF), 심근경색 등에서 후속 연구들이 대거 진행중이다.
 
이처럼 포시가가 새롭게 진출할 영역은 한정되지 않았다.
 

메디파나뉴스는 강북삼성병원 내분비내과 박철영 교수<사진>를 만나, '포시가'가 만들어 낸 새로운 영역에 대해 들어봤다.
 
◆ 첫 시작, DECLARE-TIMI 58 연구
 
 

'포시가'는 DECLARE-TIMI 58 연구로
제2형 당뇨병 환자 중 심혈관계 기왕력이 없었던 1차 예방 환자군과 기왕력이 있었던 2차 예방 환자군 모두에서 심부전으로 인한 입원 및 심혈관계 사망 발생 위험을 유의하게 감소시켰다.
 
구체적으로 보면 포시가는 당뇨병 환자 대상 DECLARE 연구에서 위약 대비 심부전으로 인한 입원과 심혈관질환으로 인한 사망 위험을 17% 감소시킨 바 있다.
 
포시가는 다른 SGLT-2 억제제 연구와 차별화된 DECLARE 연구를 통해 심혈관계 혜택을 보유한 당뇨병 치료제로서 가치를 인정 받았다.
 
심혈관질환 기왕력이 없는 제2형 당뇨병 환자를 과반수 이상(59.4%) 포함해 심혈관계 안전성을 최초로 확인했고, 심혈관계 1차 예방 효과를 밝히는데 중요한 역할을 했다.
 
실제 임상 현장에서는 심혈관질환 기왕력이 없으나 다양한 심혈관질환 위험인자를 보유한 고위험군 환자가 많다. 그런 점에서
DECLARE 연구는 임상 참여 환자군의 대다수를 실제 임상 현장과 유사한 환자군으로 설계 및 반영한 셈이다. 
 
DECLARE 연구 결과는 국내외 가이드라인에서 심혈관질환 위험인자를 보유한 고위험군에 SGLT-2 억제제를 권고하는데 큰 역할을 했다.
 
2019년 미국심장학회(ACC), 미국심장협회(AHA) 심혈관질환 1차 예방 가이드라인에 의하면, ASCVD 위험요인을 하나 이상 가진 제2형 당뇨병 환자에서 메트포르민 투여와 생활습관 개선에도 불구하고 혈당강하제 투여가 필요한 경우, 혈당 강하 효과를 높이고 심혈관 질환 위험을 줄이기 위해 SGLT-2 억제제와 GLP-1 제제 투여할 것을 권고하고 있다. (권고 수준 IIb급)
 
해당 가이드라인에서 심혈관 전문의들은 SGLT-2 억제제가 죽상동맥경화증과 심부전 감소를 보여줬다고 설명하며, 특히 포시가의 DECLARE 연구 등을 근거로 심부전 감소 결과를 나타낸 것은 1차 예방으로의 확대를 시사한다고 소개했다.
 
2019년 유럽심장학회(ESC), 유럽당뇨병학회(EASD) 당뇨병, 전당뇨병 및 심혈관질환 가이드라인은 죽상경화성 심혈관질환을 동반하거나 위험인자를 보유한 고위험군에서 1차 치료 약물로 메트포르민보다 SGLT-2 억제제를 우선 권고한다.
 
2020년 미국당뇨병학회(ADA) 가이드라인은 죽상경화성 심혈관질환, 심부전, 만성신장질환을 동반한 환자뿐만 아니라 위험인자를 보유한 고위험군에서까지 SGLT-2 억제제 사용을 권고했다.
 
2019년 대한당뇨병학회 가이드라인도 제2형 당뇨병 환자에서 여러 심혈관질환 위험인자를 관리할 것을 권고하며, 죽상경화성 심혈관질환을 동반한 환자에서는 SGLT-2 억제제 중 심혈관질환 예방효과가 입증된 약제를 우선 고려하라고 명시했다.
 
 
Q. FDA는 모든 당뇨병 치료제가 허가를 받으려면 심혈관계 안전성을 입증해야 한다고 요구한다. 다파글리플로진은 DECLARE 연구를 통해 심혈관계 혜택을 입증했다. 이 연구가 좋은 평가를 받는 이유는 무엇인가?

박철영 교수 = SGLT-2 억제제에서 다양한 심혈관계 영향 연구(CVOT), 표적 장기보호(target organ protection)와 관련된 여러 연구들이 계속해서 진행되고 있다.
 
그 중 DECLARE 연구는 다파글리플로진의 초기 심혈관계 영향 연구(CVOT)이다. 이 연구는 다른 연구와는 달리 당뇨병 환자 중 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 사건(event)이 없었던 대상자가 60% 가까이 참여했다.
 
실제로 의사가 진료할 때, 심혈관 질환 환자를 주로 보고 있는 경우를 제외하면 대부분의 경우에서는 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 환자의 비율(percentage)이 그렇게 높지는 않을 것이다.
 
보통 다양한 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)의 위험인자(risk factor)만 가지고 있는 환자들을 대상으로 진료를 본다. 그 대상자가 DECLARE 연구에 상당히 많이 포함돼 있다.
 
Q. DECLARE 연구의 대상자가 실제 진료 현장에서 만나는 환자들을 잘 반영한다는 것인가?
 
박철영 교수 = 그렇다. 사실 우리나라의 3차 의료기관의 내분비내과 또는 1차 의료기관의 내과 의원에서 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 사건이 없는 사람들이 어느 정도 비율(percentage)을 차지하고 있는지 데이터가 없다.
 
하지만 확실히 알 수 있는 것은 있다. 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 사건이 있는 환자가 전부인 진료 환경은 절대 아니라는 점이다. 그렇지 않은 환자가 훨씬 더 많을 것이라고 생각하고 있다.
 
이런 관점에서 놓고 봤을 때, 심혈관질환 기왕력이 없었던 대상자에서 당뇨병 치료제가 어떤 결과가 이끌지 굉장히 궁금했다.
 
결과적으로 DECLARE 연구를 통해 우리가 실제 진료현장에서 기대하는, 실제 환자에서 얻어질 수 있는 결과가 나왔다고 생각한다.
 
Q. 포시가는 DECLARE 연구를 통해 심혈관계 질환 1차 예방 효과를 확인했다. 1차 예방효과와 2차 예방효과의 차이는 무엇인가? 
 
박철영 교수 = 1차 예방은 환자에게서 심혈관질환이 발생되기 전에, 발생 자체를 예방하는 것이고 2차 예방은 한번 발생한 사람에서 재발을 예방하는 것이다.
 
다시 말해 심혈관질환을 가지고 있는 환자에서, 다시 심혈관 질환 발생을 재발하지 못하도록 예방하는 것이 2차 예방이다. 심혈관질환이 없었던 대상자에서 아예 발생하지 못하도록 예방하는 것이 1차 예방이다.
DECLARE 연구는 심혈관질환 기왕력 없이 위험인자를 보유하고 있는 환자를 60% 가깝게 포함했고, 이들에게서 심혈관질환 예방 효과를 보였다.
 
Q. DECLARE 연구가 발표된 후, 학회에서 화제를 모았다. 당뇨병 환자에서 심혈관계 예방에 대한 미충족 수요가 높았던 탓인가?

박철영 교수 = 그렇다. 사실 이전에 내분비내과 의사들은 당뇨병 치료제가 심뇌혈관 질환 위험을 줄여야 하는가에 대한 이슈를 중요하게 생각하지 않았다.
 
하지만 2007년 로시글리타존이 심근경색증(MI) 위험을 증가시킨다고 알려지면서, FDA는 2008년 모든 제2형 당뇨병 치료제들로 하여금 심혈관계 위험을 야기하지 않는다는 데이터 입증을 권고했다. 이것이 오늘날 광범위하게 진행되는 심혈관 안전성(Cardiovascular Outcome Trial, CVOT) 연구의 배경이다.
 
이를 통해 당뇨병 치료는 혈당 강하 효과 및 혈당과 관련된 합병증 외에, 심뇌혈관 질환 사건을 예방이 필요하다는데 힘을 얻게 됐다.
 
Q. 당뇨병 환자 중 심혈관 질환을 예의주시해야 하는 유형이 있나?
 
박철영 교수 = 외래에서 가장 흔하게 확인할 수 있는 것은 심혈관질환 기왕력(history이 있는가다. 진료를 볼 때, 심뇌혈관 질환에 대한 기왕력을 파악하면, 보다 이 부분을 예의주시할 수 있다.
 
1차 예방(primary prevention)의 관점에서는 여러 요소를 살펴본다. 첫 번째로는 가족력(family history)을 보통 많이 보고, 그 다음 두 번째로 보는 것은 보편적인(conventional) 위험 요인들(risk factor)이다. 가족력, 심뇌혈관 질환 발생 위험 연령인 45세 이상 남성인지, 55세 이상 여성인지, 흡연 여부, 미세알부민뇨(microalbuminuria) 증상 유무 등이다.
 
이런 여러 가지 심뇌혈관 질환의 위험 요인(risk factor)이 많으면 많을수록 해당 환자에게는 심혈관질환 혜택(benefit)이 필요하다고 인식하게 된다.
 
◆ 당뇨병을 넘어 심부전 치료제로, DAPA-HF 연구
 
 

DAPA-HF 연구에서 '포시가'는 제2형 당뇨병 유무와 상관없이 심박출량 감소 심부전(HFrEF) 환자에서 심부전 치료에 대한 효과와 안전성을 입증했다. 이는 계열 내 심부전에 대한 이점을 가장 먼저 입증한 것이기에, 학계의 이목을 끌었다.
 
이를 기반으로 지난 5월, 포시가는 FDA로부터 제2형 당뇨병이 있든 없든 간에 심부전 치료제로 승인됐다. SGLT-2 약물 중에서는 최초다. 
 
Dapa-HF 임상을 구체적으로 살펴보면, 이는 제2형 당뇨병 동반 여부와 관계없이 HFrEF 환자에서 표준치료에 더해 포시가의 치료 효과 및 안전성을 확인한 연구다. HFrEF 환자 4,744명 중 제2형 당뇨병을 동반하지 않은 환자는 과반수(55%)로 포함됐다.
연구 결과 포시가는 당뇨병 동반 여부와 상관없이 HFrEF 환자에서 심부전 악화 및 심혈관으로 인한 사망을 탐색한 결과 위약 대비 26% 낮춰 생존 혜택을 확인했다. 당뇨병이 있는 환자들의 CV 위험 감소는 25%였다.
 
특히 제2형 당뇨병을 동반하지 않은 심부전 환자에서 1차 종료점 발생 위험을 27% 낮췄다. 계열 최초로 본 영역인 당뇨병 치료뿐만 아니라 심부전 치료제로서의 첫 걸음이다.
 
심혈관계 사망만을 추려봤을 때, 포시가는 당뇨병 환자들의 위험을 21%, 그렇지 않은 사람들의 위험을 15% 줄였다. 당뇨병 환자와 비당뇨병 환자의 심장마비 위험은 23%와 38%가 감소했다.
 
 

Q. SGLT-2 억제제가 당뇨병을 넘어선 영역의 임상 데이터들을 내놓고 있다. 당뇨병 치료와 상관없이 심부전에서도 효과를 낸다는 것도 놀랍다. 
 
박철영 교수 = SGLT-2 억제제는 나트륨-포도당 공동수송체 2(Sodium-Glucose co-Transporter 2)를 억제(inhibit)하는 기전이다. 심부전에서 효과를 낸 것도 결국은 기전을 생각하면 이해가 쉽다.
 
SGLT-2 억제제는 혈당을 낮추면서 소변으로 나트륨을 배출시키는 효과(natriuresis)가 생긴다. 이 때문에 체액 저류(fluid retention)가 개선된다. 그래서 결국 심장(heart)과 신장 보호(renal protection) 효과가 있는 것이다.
 
이 모든 것들은 다 SGLT-2 억제제 기전의 특유(specific)한 효과라고 볼 수 있다. 기전으로 인한 것이기 때문에 계열효과(class effect)일 확률이 상당히 높을 것이라 생각된다.
 
Q. 이러한 심장과 신장의 효과와 관련된 것이 바로 DAPA-HF 연구와 DAPA-CKD 연구다. 이 연구들이 사실상 DECLARE 연구 연구를 뒷받침하는 연구라고 봐도 되는가.
 
박철영 교수 = 다른 1차 평가변수(primary endpoint)와 다른 선정 기준(inclusion criteria)을 사용하고 있기에 완전히 다른 연구일 수도 있다.
 
그런데 연구들이 결국은 DECLARE 연구 등 심혈관계 영향 연구(CVOT)를 뒷받침해준다. 기존 CVOT 연구에서 2차 평가변수(secondary outcome)나 하위집단(sub group)을 분석했던 내용들을 1차 평가변수(primary outcome)로 적용해 연구했기 때문이다.
 
그렇기 때문에 해당 내용을 확실한 근거(evidence)로 만들었다 볼 수 있다.
 
◆ 신장질환 환자에게 또 하나의 기회, DAPA-CKD 연구
 
 

최근에는 만성콩팥병 2-4기 환자에서 '포시가'가 혜택을 입증했다. 표준 요법과 병용 투여해 유효성을 평가한 DAPA-CKD 연구 덕분이다.
 
포시가는 제2형 당뇨병 유무와 관계없이 만성콩팥병 환자에서의 유의미한 생존 기간 연장을 보여, 이 분야 최초의 SGLT-2 억제제가 됐다.
 
이제 포시가는 SGLT-2 억제제 계열 가운데 유일하게 심부전, 만성콩팥병 환자 대상 임상에서 1차 평가변수와 2차 평가변수를 모두 충족한 약제다. 타 SGLT-2 억제제 대비 심장∙신장(cardio-renal) 혜택을 고루 지닌 당뇨병 치료제임을 완벽히 입증하게 됐다.
 
구체적으로 보면 21개국 만성콩팥병 환자 4,304명을 대상으로 표준치료에 더해 다파글리플로진군과 위약군이 1:1 무작위 분류로 진행됐다. 참여 환자 중 제2형 당뇨병 환자는 67.5%로 1/3은 제2형 당뇨병을 동반하지 않았다.

연구 결과, 다파글리플로진은 1차 복합평가변수인 eGFR 50% 이상 지속적 감소, 말기 신질환 발생, 신질환 발생, 심혈관 또는 신장질환으로 인한 사망 위험을 위약 대비 39% 유의미하게 감소시켰다. 이와 같은 효과는 제2형 당뇨병 동반 여부와 관계없이 일관되게 나타났다.

2차 복합평가변수(eGFR 50% 이상 지속적 감소 또는 말기 신질환 발생, 신부전으로 인한 사망, 심부전으로 인한 입원 또는 심혈관질환에 의한 사망, 모든 원인에 의한 사망 등)의 발생위험 또한 다파글리플로진이 유의하게 낮았다.
 
특히 2차 복합평가변수 중 모든 원인으로 인한 사망을 위약 대비 31%로 감소시키는 결과를 보여 장기생존까지 기대할 수 있게 됐다.

따라서 포시가는 총체적인 합병증 관리가 점점 주요해지는 최근 당뇨병 치료 환경에서 심장∙신장의 1차 예방 혜택을 줄 수 있는 치료제로 유용성을 인정 받고 있다.
 

Q. SGLT-2 억제제가 신장질환에서도 효과가 있기 때문에 당뇨병과 신장질환의 관계성도 한번쯤 정리하고 넘어가야 할 것 같다.
 
박철영 교수 = 이것도 기전적인 관점에서 볼 수 있다. 결국은 혈당(glucose)과 나트륨(sodium)이 낮아지면서 얻어지는 혜택(benefit)이 결과로 나타나고 있다고 생각한다.
 
SGLT-2 억제제의 기전의 주요 요인(Main cause)은 혈당강하(glucose lowering), 소변으로 나트륨을 배출시키는 효과(natriuresis)와 관련된 효과(effect)다.
 
이 기전 때문에 신장 보호 효과(Renal protection)가 나타난다. 초기에는 사구체여과율(eGFR)이 떨어지지만 장기적으로 보면 장기 보호(Organ protection) 측면에서 훨씬 더 좋은 결과를 보이고 있다.

심부전(Heart Failure)도 마찬가지다. 똑같이 나트륨(sodium)을 줄여주는 역할이 굉장히 중요하다. 결국은 모든 것들이 기전의 특유(specific)한 효과인 것이다. 
 
현재 SGLT-2 억제제는 이 분야에 효과가 있을 것이라 생각하는 것에 그치지 않고 근거(evidence)를 만드는 과정을 겪고 있다.
 
이 근거(evidence)를 만드는 과정에서 다파글리플로진은 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)이 없는 환자에서도, 박출률 감소 심부전(HFrEF)환자에서도, 만성콩팥병(CKD)환자에서도 개선을 보였다. 심지어 당뇨병이 없는 대상자에서도 효과를 보인다는 근거(evidence)를 갖추게 됐다.
 
다파글리플로진은 이 맥락에서 굉장히 리더십을 갖고 있는 약제라고 볼 수 있다.
 
Q. SGLT-2 억제제 중 다파글리플로진만의 차별점이 있는가?

박철영 교수 = SGLT-2 억제제 중 포시가는 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)이 있는 사람, 그리고 없는 사람, 당뇨병이 없는 환자에서 심부전(Heart Failure)과 만성콩팥병(CKD)까지 다양한 환자군에서 확실한 근거(evidence)를 보여주고 있는 유일한 약제다.

다른 약제들도 곧 결과가 나오겠지만, 다파글리플로진은 여러 분야에 대한 좋은 연구 결과를 이미 가지고 앞장 서있는, 리더십을 갖고 있는 약제라고 볼 수 있다.
 
Q 이제 'SGLT-2 억제제'를 단순히 당뇨병 치료제라고 말하기엔 아쉬운 느낌이다. 의사의 입장에서 어떻게 표현할 수 있을까?
 
박철영 교수 = 내가 강의를 나가면 강조하는 말이 있다. SGLT-2 억제제는 우리 몸에서 일거리를 덜어주는 약물이라는 것이다.
 
사람은 굉장히 많은 음식을 먹는다. 음식을 소화하는 과정에서 포도당을 만들고 그로 인해 엄청난 쓰레기가 몸에서 생성되며 잉여 에너지가 저장된다.
 
SGLT-2 억제제가 하는 일을 비유를 해보겠다. 회사에서 일이 굉장히 많을 때, 일을 도와주는 사람이 있는 것, 좋은 컴퓨터로 바꿔주는 것, 일을 줄여주는 것 중 어느 것이 나을까? 장기적인 관점에서 보면 일거리를 줄여 주는 게 제일 효율적이지 않나.

SGLT-2 억제제는 이런 신진대사 부하(metabolic loading)를 줄여주는 역할을 한다. 몸이 해야 할 일거리를 줄여주는 것이 장기적으로 봤을 때 훨씬 더 이익이라고 생각한다.
 
그렇다고 일거리만 줄이면 안된다. 일로 인한 여러 가지 과잉된 일들, 또 부작용(side effect)을 줄이는 과정도 필요하다.
 
신진대사 부하(metabolic loading) 외에 우리 몸에는 여러 쓰레기 작업들이 많이 생긴다. 대사부산물(metabolic waste)이 그 예다. 이것을 다 어떻게 할 것인가가 문제이다. 그런 점에서 SGLT-2 억제제는 다른 계열 약물과는 굉장히 다른 효과를 가지고 있다.
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