항암제 개발 새 조건이 되고 있는 '뇌 전이'‥하나의 선택지

"'뇌 전이' 효과 뚜렷한 항암제, 전신적인 효과 위에 훨씬 더 큰 임상적 가치"

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 최근의 항암제 개발은 '뇌 전이'에 초점이 맞춰져 있다.
 
뇌 전이는 종양이 발생한 원발부위에서 뇌로 퍼지는 현상으로 성인 악성 종양 환자의 10-30%에서 발생하며 폐암, 유방암, 대장암, 신장암, 악성 흑색종에서 호발한다.
 
악성 종양이 있는 환자에서 뇌 전이는 매우 치명적인 합병증으로, 그 자체가 중요한 사망원인이 된다.
 
뇌로 전이된 종양은 크기가 자람에 따라 뇌압이 상승하거나 뇌의 정상적인 기능이 손상됨으로써 심한 두통, 어지러움증, 메스꺼움, 구토, 시력 장애, 기억 이상, 의식 저하, 간질 발작 등 여러가지 증상을 일으킨다. 이 중 뇌압 상승은 매우 중대한 문제로 즉시 치료하지 않으면 생명을 위협하는 결과를 초래한다.
 
따라서 최근 개발되는 항암제들은 '뇌 전이' 환자에게서 얼마나 효과가 있는지를 내세운 데이터가 강조되고 있다.
 
국가항암신약개발사업단의 '뇌전이 치료에 대한 새로운 패러다임과 교훈'에 따르면, 뇌는 '혈관-뇌 장벽(Blood-Brain Barrier,BBB)'와 '혈액 수액 관문(Blood-CSF barrier)'라는 장벽을 형성하고 있다.
 
이는 전신 항암제들이 뇌 안으로 전이된 종양에 대해 치료 효과를 보이지 못하는 중요한 요인이 된다.
 
뇌 전이에 대한 치료는 종양의 크기, 숫자, 전이 부위, 성장 속도에 따라 어떤 방법을 사용할지 결정하게 된다. 치료는 고식적으로 수술적 절제, 정위방사선(stereotactic radiosurgery, SRS), 뇌 방사선 치료(whole brain radiation therapy, WBRT)를 사용해 왔다.
 
그러나 종양의 숫자가 많거나 위치가 좋지 않은 경우 SRS와 수술은 사용하기 힘든 방법이며, WBRT는 부작용이 많아 제한이 있다. 
 
또한 전신항암화학요법으로서 BBB를 투과하는 약제는 매우 제한적이어서 치료 효과를 기대하기 어렵다.
 
그런데 최근 오시머티닙, 알렉티닙, 그리고 BRAF와 MEK 저헤제들의 병용은 특정 유전자 변이가 있는 폐암 또는 악성흑색종 뇌 전이에 잘 듣는 결과를 보여 치료 패턴에 큰 변화를 가져왔다.
 
'알레센자(알렉티닙)'는 ALK 변이 폐암에서 '뇌 전이' 환자에게도 뛰어난 효과를 보여 주목을 받았다. 
 
알렉티닙은 크리조티닙에 실패한 환자를 대상으로 임상을 진행했다. 해당 연구에서는 ALK 양성 뇌전이가 있었던 환자가 60%였다. 그 결과 뇌 전이에 대한 반응률이 45%, 뇌 전이 질병 조절율 83%을 나타냈다.
 
ALK 양성인 환자에서 1차 요법으로서의 알렉티닙과 크리조티닙을 비교한 ALEX 임상에서는 mPFS가 각각 25.7 개월과 10.4 개월이었으며 뇌 전이에 대한 위험율의 감소는 0.14(HR 0.14)로 나타났다.
 
또 다른 ALK 저해제인 lorlatinib, ceritinib, brigatinib 들도 뇌 전이에 대해 좋은 항암 효과를 보여 주고 있기에, ALK 변이 폐암의 치료 패러다임이 크게 변화할 것으로 전망된다.
 
EGFR 유전자 변이 폐암에서는 게피티닙과 엘로티닙이 표준 치료로 사용돼 왔다. 그런데 '타그리소(오시머티닙)'가 2차 치료제에 이어 1차 치료제로 승인받으면서 EGFR 양성 폐암 치료에 새로운 이정표를 세우게 됐다.
 
오시머티닙이 2차 치료제로 적용된 AURA3 임상시험에서 뇌 전이에 대한 반응률은 오시머티닙 환자군이 40%, 항암제 치료군 17%로 보고됐다.
 
오시머티닙을 1차 치료제로 적용한 FLAURA 임상에서는 게피티닙 또는 엘로티닙 대비 전이로 인한 질병 진행률이 타그리소 군에서 더 낮았다. 뇌 전이에 대한 오시머티닙의 반응률은 66%로 대조군의 43% 대비 높았다.
 
유전자 변이가 없는 폐암의 경우 면역관문억제제인 PD-1, PD-L1 항암제는 매우 좋은 효과를 보여 1차 또는 2차에 단일 또는 병용요법으로 승인받아 사용되고 있다.
 
개발 임상시험에서 뇌 전이가 있고 증상이 있는 경우 임상시험에서 제외됐으나, 뇌 전이가 있는 비소세포 폐암 환자에서 '키트루다(펨브롤리주맙)'가 2상에서 33%의 반응률과 mPFS 7개월을 보였다.
 
악성 흑색종에서도 뇌 전이에 효과를 보이는 약물이 주목을 받고 있다.
 
'옵디보(니볼루맙)'와 '여보이(이필리무맙)'의 병용 결과는 흑색종에서 가장 좋은 성적으로 받아들여 지고 있다. 현재 이들 조합이 뇌 전이에 대한 효과를 보이는지 확인을 위해 POLORIS 임상시험이 진행되고 있다.
 
커넥트클리니컬사이언스 문한림 대표는 "악성 종양의 뇌 전이는 해가 갈수록 늘어나고 있다. 좋은 치료제의 개발로 인해 환자들의 생존기간이 늘어나고 있고, 치료 효과가 좋더라도 중추 신경계로 투과가 덜 되는 약일수록 뇌 전이는 늘어날 수 있다"고 설명했다.
 
문 대표는 새로운 항암제를 개발함에 있어 ▲저분자(small molecule)의 경우 BBB를 통과할 수 있는 구조에 대한 구상 ▲정상적이 상태에서 BBB 통과 유무에 대한 연구 ▲전이가 된 모델에서 BBB 통과에 대한 연구 ▲비임상 동물 실험에서 뇌전이에 대한 유효성 검증 ▲비임상 PK 및 ADME에서 약물의 중추 신경계 분포 및 CSF 농도에 대한 연구 ▲비임상 중추신경계 독성 ▲임상시험에서 뇌 전이가 있는 환자들의 cohort에 대한 계획 등을 고려해야한다고 조언했다.
 
아울러 면역 항암제와 세포 치료제들은 비임상 동물 실험에서 정상적인 상태와 뇌 전이 모델에서 중추 신경계로의 투과가 일어나는지 여부, 종양미세환경(Tumor Microenvironment, TME)의 변화와 이로 인한 뇌 전이에 대한 효과 및 중추신경계에 대한 독성 연구 등을 충분히 고려해야 한다고 꼽았다.
 
문 대표는 "뇌 전이에 대한 효과가 뚜렷한 항암제는 전신적인 효과 위에 훨씬 더 큰 임상적 가치를 부여할 수 있는 사항이다"고 말했다.
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