'KRAS 억제제'는 왜 관심을 받을까?‥40년동안 미개발 영역

암젠, '소토라십'으로 이 분야 선두‥KRAS G12C 변이 폐암에서 기회 마련

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] `KRAS 억제제`에 대한 관심이 식지 않고 있다. 지난 40년동안의 '난제'가 해결될 것이란 기대감도 올라가고 있다.
 
라스 단백질(renin angotensin system protein : RAS)은 세포 표면의 수용체에 작용해 핵으로 신호를 전달하는 세포 성장 신호 유전자다. RAS 유전자 중 하나인 KRAS는 여러 암종에서 흔히 변이가 나타나는 종양유전자로 꼽힌다.
 
폐암의 경우 2000년대 초부터 EGFR, ALK, ROS1 등을 표적으로 한 항암제가 개발돼 치료 성적을 크게 향상시켰다. 그리고  최근에는 표적항암제와 면역항암제의 단독 및 병용요법 등으로 또 한번의 치료 발전을 이뤄냈다.
 
이제 의사들은 KRAS 억제제가 폐암에서 또 한번의 치료 진보를 가져올 것이라 기대하고 있다.
 
물론 KRAS 억제제 개발이 쉽지는 않았다.
 
RAS는 결합단백질인 GDP(구아노신2인산)와 결합했을 때 불활성화 상태로 존재하다가 세포성장 신호를 받으면 GDP가 GTP(구아노신3인산)로 치환돼 활성화된다.
 
GTP와 결합해 활성화된 RAS는 가수분해 작용에 의해 GDP 형태로 돌아와 불활성화 되는 방법으로 세포성장을 조절한다.
 
그런데 RAS 단백질에 변이가 생긴다면 상황은 달라진다. RAS에 항상 GTP가 붙어 비정상적으로 활성화되기 때문이다. GDP가 붙은 불활성화 상태로 돌아가지 못하고 항상 세포성장 신호를 보내 암이 발생하게 된다. 
 
뿐만 아니라 KRAS 단백질은 GTP에 대한 친화력이 높아 비효율적인 경쟁적 억제(competitive inhibition)가 발생한다. 만약 KRAS 유전자가 정상이거나 변이가 나타난 경우 단백질의 구조적 형태에 차이가 분명하지 않아 비선택적으로 결합되는 부분이 매우 제한된다. 게다가 KRAS는 세포 표면에 바인딩을 위한 표적 위치가 매우 작아, 이를 표적하는 연구를 진행하는 것이 쉽지 않았다.
 
이 부분이 치료제 개발을 힘들게 하는 요인이다.
 
다행히 40여년의 노력 끝에 KRAS와 GTP 결합을 방해할 수 있는 저분자 결합 포켓(binding pockets)을 찾게 됐다.
 
현재 암젠을 비롯해 KRAS에 도전에하는 개발사들은 KRAS G12C 표적으로 임상을 진행 중이다. KRAS G12C 변이 비소세포폐암은 표준치료법에 내성을 갖기 쉽다. 환자는 수술과 항암화학요법 치료에서 낮은 생존율을 보인다.
 
최근 암젠은 KRAS G12C 변이 진행성 비소세포폐암 환자 126명을 대상으로 한 CodeBreaK 100 2상 시험에서 긍정적인 결과를 얻었다.
 
여기엔 항암화학요법 및 면역항암제에 두 번 이상 실패한 환자들이 포함됐다. 반응을 보인 환자의 절반 이상이 여전히 치료를 받고 있기 때문에 반응 지속기간도 긍정적으로 도출될 것으로 전망된다.
 
'AMG-510(sotorasib)'은 이전에 보고된 임상 1상 데이터와 일관된 객관적 반응률을 보였다.
 
올해 ESMO에서 공개된 CodeBreaK 100 연구 1상에는 129명이 참여했고, 비소세포폐암 59명, 대장암 42명, 기타 암은 28명이다.
 
1상 결과, 비소세포폐암에서 객관적 반응률(ORR)은 32.2%, 질병통제율(DCR)은 88.1%로 확인됐다. 반응지속기간은 10.9개월이었으며, 약을 복용하고 첫 주에서 환자의 71.2%에서 종양 수축이 관찰됐다.
 
특히 960mg을 복용한 비소세포폐암 34명의 객관적 반응률 35.3%, DCR은 91.2%로 입증됐다.
 
2상에서도 소토라십 투약군은 반응 지속기간 포함, 다른 효능 측정 결과도 유망하게 나타났다.
 
암젠은 KRAS G12C 돌연변이를 가진 비소세포폐암 환자들을 대상으로 도세탁셀(docetaxel)에 비해 소토라십이 얼마나 효과가 있는지 알기위해, 글로벌 3상 CodeBreaK 200 환자 모집도 시작했다.
 
서울아산병원 종양내과 김상위 교수는 "KRAS G12C 변이를 표적하는 치료제 개발도 쉽지 않아 세포독성항암제를 사용하는 등의 방법 밖에 없었다. 최근에 공개된 데이터들은 40년간 약을 개발되지 못해 바라보고만 있던 분야에 첫걸음을 내딛은 것이라 볼 수 있다"고 말했다.
 
이어 그는 "KRAS G12C 변이 폐암 환자는 타 변이 폐암보다 적은 수를 차지한다. 비록 많은 환자는 아니지만 긍정적인 데이터가 도출돼 앞으로 KRAS G12C 변이 폐암 환자들이 신약의 도움을 받았으면 좋겠다"고 덧붙였다.
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