'아두카누맙' 허가 여부에 고조된 관심‥Aβ 가설 증명되나

바이오젠, 3월 FDA 승인 긍정적으로 예상‥알츠하이머에서 의미있는 결과라고 자신
릴리 '도나네맙'도 2상에서 인지 기능 저하 위약 대비 크게 개선

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 바이오젠은 조만간 '아두카누맙(aducanumab)'의 FDA 승인이 이뤄질 것이라 낙관하고 있다.
 
앞서 FDA 자문위원회가 부정적인 의견을 내놓았을지라도, 그 의견을 뒤집고 새로운 알츠하이머 치료제가 될 것이란 기대를 가감 없이 내비쳤다.
 
이는 릴리가 최근 '도나네맙(Donanemab)'의 긍정적인 결과를 공개하면서, 더욱 힘을 얻게 됐다.
 
EMERGE 임상에서 아두카누맙은 1차 유효성 평가 지표인 임상치매평가척도(CDR-SB)에서 통계적으로 유의미한 개선을 나타냈다. 고용량 아두카누맙으로 치료 받은 환자들은 78주 후 임상치매평가척도에서 기준치 대비 임상 증상 악화가 유의하게 감소하며, 위약군 대비 약 23% 개선된 수치를 보였다. 
 
2차 유효성 평가 결과에서도 아두카누맙은 일관된 개선을 보였다. 간이정신상태검사(MMSE)와 인지행동검사(ADAS-Cog)에서 각각 위약군 대비 15%와 27% 개선된 수치를 기록했다. 또한 알츠하이머 인지기능평가검사(ADAS-Cog 13) 및 알츠하이머 협력 연구-경도인지장애 일상생활능력평가검사(ADCS-ADL-MCI) 점수에서 위약군에 비해 각각 27%, 40% 개선된 수치를 나타냈다. 
 
릴리는 환자 272명이 등록된 TRAILBLAZER-ALZ 임상 2상 결과를 발표했다. 도나네맙은 초기 알츠하이머병 환자의 인지 및 일상 기능 저하를 위약 대비 32% 유의하게 지연시켰다.
 
도나네맙은 1차 평가변수를 연구 76주차까지 통합 알츠하이머병 평가척도(iADRS) 점수로 측정했다. iADRS는 알츠하이머병에 일반적으로 사용되는 인지 척도 ADAS-Cog13과 기능척도 ADCS-iADL을 결합한 것이다.
 
아밀로이드 베타(Aβ)는 알츠하이머성 치매와 연관성이 높다고 알려진 물질이다. 그동안 아밀로이드 베타 플라크가 뇌에서 형성되면 기억력을 파괴하는 질병을 촉진시킨다고 여겨져 왔다.
 
하지만 이를 기반으로 한 여러 연구가 실패를 하면서, 해당 가설의 신뢰가 약해진 상태다.
 
그런데 바이오젠을 비롯, 릴리가 또 한번 긍정적 결과를 보여주면서 다시금 해당 가설이 관심을 받고 있다.
 
이 중 도나네맙은 N3pG라는 베타 아밀로이드의 변형된 형태를 표적으로 하는 항체 후보 물질이다. 아두카누맙도 아밀로이드 베타 올리고머에 결합해 응집체 형성을 방지하는 기전이라는 점에서 도나네맙과 유사하다.
 
바이오젠은 이번 릴리의 데이터가 항체, 영상 결과 측정, 임상 디자인에서 아두카누맙과 많은 유사점이 있다고 바라봤다.
 
JP모건 헬스케어 컨퍼런스에서 바이오젠의 미셸 보나초스(Michel Vounatsos) CEO는 "아두카누맙의 미국 출시는 이미 준비돼 있다. FDA의 승인을 기대하고 있다"고 말했다.
 
다만 새로운 치매 치료 후보 물질은 여러 의문에 대한 해소를 확실히 하지 못한다.
 
릴리의 도나네맙은 효과와 안전성에 대한 확실한 데이터가 요구된다. 도나네맙 치료군에서 아밀로이드 관련 ARIA-E(뇌부종) 발생률은 27%로 집계됐다.
 
FDA 자문위는 지난해 11월 6일, 최종적으로 아두카누맙의 승인을 반대했다. 자문위원회는 아두카누맙의 임상 3상 ENGAGE와 EMERGE가 상반된 결과를 보였으며, 그나마 유효성을 입증한 EMERGE 결과만으로는 아두카누맙의 유효성이 입증되지 않는다고 밝혔다.
 
아울러 임상 1차 평가 지표로 확인한 CDR-SB score에서 위약군 대비 22% 이상 개선 효과를 보였으나, 실제 절대적 점수 차이는 약 2점 수준으로, 전체 점수 범위가 0~18점을 감안하면 개선 폭이 크지 않다.
 
안전성도 걸림돌로 작용할 수 있다. 부작용 데이터에서 특히 아두카누맙 고용량군은 ARIA-E(뇌부종) 부작용의 비율이 약 35% 수준인 것으로 보고됐다.
 
게다가 아두카누맙은 경도인지장애와 경증 알츠하이머성 치매를 적응증으로 한다. 상대적으로 증상이 심하지 않은 환자들이 얻을 이익(Benefit)이 위험(Risk) 대비 월등하지 않다고 판단될 가능성이 있다.
 
해당 결과가 알려지자 바이오젠은 위원회에 질문하는 모든 질문에 답할 준비가 돼 있다고 자신했다. 그리고 자문위원회 투표가 구속력을 갖지 않기때문에 이를 따르지 않는 선례가 많다고 반박했다.
 
실제로 2008년부터 2015년까지의 자문위원회와 FDA의 결정에 대한 연구(The Milbank Quarterly 97.3 (2019))에 의하면, 2008년~2015년 자문위원회에서 부정적 권고 사항을 밝힌 케이스는 총 110건이었다. 이 가운데 FDA에서 긍정적인 결정을 내린 케이스는 22건으로, 결국 19%가 자문위원회의 부정적인 의견을 FDA가 뒤집은 것으로 확인된다.
 
아두카누맙은 오는 3월 7일을 기점으로 FDA 승인이 결정된다. 일부 전문가들은 중추신경계 질환의 높은 미충족 수요와 R&D 독려 차원에서 아두카누맙의 승인 또는 조건부 승인 가능성은 남아있다고 전망했다.

 

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