FDA, '유전자치료제' 안전성 고민‥동물모델부터 전반적 논의

임상 중 안전성 문제 거듭 발생‥동물 모델부터 환자 예측 가능 평가 방식 고민
생산 방식과 안전성 평가 방법 저마다 달라‥광범위 적용 지침 만들기엔 역부족

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] FDA가 자문위원회를 구성해 '유전자 치료제'에 대해 논의했다. 


환자를 대상으로 하는 임상시험의 안전성, 임상 전 연구에 사용할 올바른 동물 모델 식별, 의약품의 안전한 전달 방법 등이 주요 내용이다. 


척수성근위축증(SMA) 치료제 '졸겐스마'와 유전성 망막질환 치료제 '럭스터나' 등이 허가되면서 유전자 치료제에 대한 관심은 거듭 높아지고 있다. 현재 300개가 넘는 유전자 치료제 후보 물질이 보고되고 있다.

 

유전자 치료제는 질병 치료를 위해 유전자를 원하는 위치에 정확하게 전달하는 것이 중요하다. 대부분의 유전자 치료법은 유전 물질을 전달하기 위해 바이러스 혹은 AAV(Adeno-associated virus)를 사용한다. 

 

2020년 이런 벡터를 이용한 40여 가지의 치료법의 임상시험을 앞두고 FDA는 회사와 조기 상담을 진행했다. 그리고 FDA는 10여 가지 치료법의 임상시험을 반려했다. 


대부분의 유전자 치료법은 바이러스 벡터를 전달체로 사용해 유용한 유전 물질을 인간 세포로 전달한다. 정맥 주사로 이 치료제를 맞으면 간으로 직접 약물이 이동해 처리된다. 


이에 따라 환자를 대상으로 한 유전자 치료제 임상시험에서는 간 관련 질환이 가장 흔한 부작용으로 나타나고 있다. 


FDA는 유전자 치료제의 임상시험 중 발생하는 간 독성, 신장 손상, 뉴런 상실 등의 안전에 대해 우려를 표했다. 이러한 문제는 유전자 치료제 초기 임상시험에서 환자 사망 사례가 축적되면서 더욱 주목을 받아 왔다.  


FDA 문서에 의하면, 졸겐스마가 승인된 이후 약 500여명의 환자 중 1/3이 심각한 간 기능 부전을 포함, 간 관련 부작용을 경험했다. 졸겐스마에는 해당 내용이 담긴 블랙박스 경고가 부착돼 있으며, 이와 같은 환자는 전신 코르티코스테로이드로 치료를 해야 한다. 


현재까지 졸겐스마를 투약받은 1,400명의 SMA 환자 중 9명은 혈전성 미세혈관증(TMA), 혈소판 수 감소, 장기 손상 및 기타 심각한 문제를 일으킬 수 있는 희귀질환을 경험했다. 


SMA 임상시험에서 한 환자는 패혈증으로 사망했고, 나머지는 회복됐거나 호전된 것으로 나타났다. 


이러한 이상반응은 노바티스 뿐만 아니라, 타 유전자 치료제를 개발 중인 회사의 임상시험에서도 보고가 되고 있다. 


오덴테스(Audentes Therapeutics)가 개발 중이던 유전자 치료제는 투여받은 3명의 어린이가 간 손상을 일으킨 뒤 사망했고, 일부 혈우병 유전자 치료제 임상에서도 간 효소 수치의 증가가 있었다. 


FDA 자문위는 AAV 유전자 치료로 인한 암 위험과, 동물 실험과 인간에게서 관찰된 간/뇌에 대한 독성에 대해 의논했다. 

 

회의에 참석한 노바티스는 유전자 치료가 희귀하고 생명을 위협하는 질환을 치료하기 때문에, 약을 처방할 때 환자의 유익성과 위해성을 충분히 고려할 필요가 있다고 답했다. 만약 위험성이 있다면 조기에 미세혈관병증(TMA)검사를 받아야하며, 증상이 있다면 즉시 치료가 시행돼야 한다. 


자문위원회는 유전자 치료제를 평가하기 위한 동물 연구의 장점과 한계에 대해 고민했다. 


약물이 인간에게 투여됐을 때, 과연 지금의 동물 모델이 간 독성 등의 위험을 판단하기에 적합한지는 아직 결론이 안났다. 


특히 유전자 치료제가 인간의 유전자를 교정하는 치료 방법이라는 점에서, 인간의 특성을 잘 반영할 수 있는 동물 선택이 중요하게 떠올랐다. 


일부 전문가는 개들의 평균 수명이 10년이고 유전자가 인간과 유사하다는 점을 고려해, 향후 치료제 임상시험에서 좋은 모델이 될 수 있다는 의견을 제시했다. 


전문가들은 유전자 치료제가 점차 늘어나고 있고, 이전에는 없던 방식이라는 점에서 임상부터 출시 후까지 안전성에 대한 표준 가이드라인을 만들고 싶어한다. 


그러나 유전자 치료제가 생산되는 방식과 특정 안전성 위험을 평가하는 방식에 일관성이 없기에, 광범위하게 적용되는 지침을 만들기가 어려운 상황이다. 

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독자의견
  • 지우엄마 2021-09-15 06:35

    좋은 기사 감사합니다

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