당뇨병성 신경병증엔 '리리카'‥ '조기 치료' 과제만 남아

당뇨병 가장 흔한 합병증 '신경병증'‥인지도 낮아 조기 치료로 이어지지 않아
효과·안전성 보여준 '리리카', 당뇨병성 신경병증에 최고 등급(Level A)으로 권고

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] '당뇨병'을 치료하는 의사들의 고민은 일관됐다. '당뇨병으로 인해 발생하는 여러 가지 합병증을 제대로 관리하는 것'.

 

당뇨병은 혈당 조절도 중요하지만, 동반되는 합병증 역시 반드시 치료가 필요하다. 특히 '당뇨병성 신경병증'은 제1형과 제2형 당뇨병 모두에서 유병률 60%에 이르는 가장 흔한 합병증이다.

 

다행이라면 다행이다. '당뇨병성 신경병증'을 치료할 수 있는 약은 이미 존재하기 때문이다.

 

미국신경학회가 발표한 당뇨병성 신경병증성 통증 치료 가이드라인에는 치료 약물 중 유일하게 비아트리스의 '리리카(프레가발린)'가 최고 등급(Level A)으로 권고되고 있다.

 

그러나 결국은 '조기 치료'라는 과제가 남았다. 당뇨병성 신경병증 증상이 나타났을 시 곧바로 치료를 하면 좋겠지만, 환자가 적극적으로 의사에게 말하지 않는 이상 치료가 빠르게 이뤄지기 어렵다.

 

실제로 2018년 당뇨병성 신경병증 연구회에 따르면, 당뇨병성 신경병증 환자 70% 이상이 교육을 받았으나 자신의 상태를 인지하는 환자는 약 10%에 불과했다.

 

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메디파나뉴스는 독일 하인리히 하이네 대학교 당뇨병 센터 신경당뇨병 내과 댄 지글러 교수<사진>를 만나, '리리카'에 대한 임상적 혜택과 당뇨병성 신경병증을 왜 빨리 치료해야 하는지를 들어봤다.

 

◆ '당뇨병성 신경병증'을 빨리 치료해야 하는 이유  

 

 

당뇨병 환자가 적절한 치료를 받지 않아 고혈당인 상태가 지속되면 이로 인한 여러가지 합병증이 발생한다. 이는 이미 잘 알려져 있는 사실이다.

 

당뇨병 합병증은 크게 '급성 합병증'과 '만성 합병증'으로 나눌 수 있다. 

 

당뇨병의 만성 합병증은 오랜 시간 혈당 조절이 잘 되지 않을 때 많이 생기며 장기간에 걸쳐 서서히 나타난다. 급성 합병증은 인체 내의 혈당이 너무 높거나 너무 낮아서 생기게 된다.

 

이 가운데 '당뇨병성 신경병증'은 제1형과 제2형 당뇨병 모두에서 유병률 60%에 이르는 가장 흔한 합병증이다.

 

신경병증성 통증은 지속적이거나 갑작스러운 자발 통증(spontaneous provoked pain)이 증상으로 나타난다. 

 

신경병증성 통증 환자가 겪는 통증의 느낌을 구체적으로 설명하면 화끈거림(burning), 저림(tingling), 쓰라림(raw), 타는 듯함(searing), 벌레가 기어가는 느낌(crawling), 그리는 느낌(drawing), 전기가 오는 느낌(electric), 쑤시는 듯한 아픔(aching), 칼로 찌르는 느낌(knifelike) 등으로 표현할 수 있다. 

 

더욱이 신경병증성 통증은 난치성이며 만성적으로 오래 지속되는 특성을 지니고 있다. 수면 장애, 우울증과 같은 정서 장애로 인해 환자 개인 삶의 질을 현저하게 낮출 뿐 아니라 사회 적응력 및 생산력 저하로 인해 사회, 경제적인 문제까지도 야기시킬 수 있다.

 

특히 2015년 대한신경집중치료학회 공식 저널인 'Journal of Neurocritical Care'에 게재된 논문에 따르면 통증 점수가 4점 이상으로 나타날 경우 적극적인 조치가 권장되고 있다. 

 

이밖에 통증의 강도가 심할수록 수면, 불안, 우울 등 환자들의 신체, 정신적 건강이 악화되는 것으로 나타났으며, 중증 환자의 경우 경증 환자에 비해 30% 이상 더욱 부정적인 영향을 받았다. 이 중 신경병증성 통증 환자 중 42.6%가 우울증을 동반했으며, 이어 수면 장애(42.1%), 불안(35.1%) 순으로 나타났다.

 

그렇기 때문에 신경병증성 통증은 가능한 조기에 적극적으로 치료해야 한다. 조기 적절한 치료는 신경계가 부적절하게 적응해 발생하는 만성화된 통증 증후군과 같은 부정적인 방향으로의 발전을 예방할 수 있다.

 

 

Q. 당뇨병 환자들은 다양한 합병증을 가지고 있다. 그런데 상대적으로 한국에서는 당뇨병 자체에만 초점이 맞춰져 있고 합병증에 대한 관심이 적은 것 같다.

 

댄 지글러 교수 = 당뇨 환자에게 있어서의 주요 위험 인자는 대혈관 합병증인 관상동맥질환, 심근경색, 뇌졸중 등의 심혈관계 질환이다.

 

대혈관합병증 외에도 당뇨병성 신경병증이나 신장 및 망막병증과 같은 미세혈관 합병증들도 이환율과 사망률에 있어 영향을 미치고 있다.

 

미세혈관 합병증 중 가장 흔한 합병증은 당뇨병성 신경병증이다. 당뇨병에는 여러 유형의 말초 신경병증이 있는데, 신경병증은 체성신경계와 자율신경계 양쪽 모두에 영향을 미친다.

 

체성(somatic) 신경병증의 가장 중요한 결과 중 하나는 통증과 족부 궤양이며, 자율신경성 신경병증 중에서는 기립성 저혈압, 설사, 발기부전 등이 위험하다.  

 

희소식 중 하나는 이러한 합병증들의 영향은 적절한 생활 습관 조절, 혈당 조절, 그리고 심혈관계 위험인자에 대한 관리 등을 통해 예방할 수 있다는 것이다. 조기 예방 조치의 중요성을 과소평가해서는 안 된다.

 

Q. 독일의 경우도 당뇨병 합병증에 대한 관심이 비교적 적은 편인가?

 

댄 지글러 교수 = 한국 뿐 아니라 독일에서도 당뇨병성 신경병증과 신경병증성 통증의 중요성에 대한 의료진과 환자의 인식이 부족한 상황이다. 

 

환자들 대상으로 신경병증 진단을 받은 적이 있는지를 묻는 연구를 진행한 적이 있다. 설문 결과, 신경병증으로 진단받은 환자의 70%는 '신경병증에 대해 알지 못했다'고 답했다. 아시아도 상황이 유사했다.

 

Q. 당뇨병 합병증 중 하나인 '당뇨병성 신경병증'에 대해 설명 부탁한다.

 

댄 지글러 교수 = 당뇨병성 신경병증 중 가장 흔하게 나타나는 질환은 당뇨병성 감각운동 다발성 신경병증(DSPN, Diabetic sensorimotor polyneuropathy)이다.

 

다만 국가나 지역별로 진단 기준이 통일돼 있지 않아 유병률의 편차가 클 수 있다. 그러나 전 세계 모든 역학 데이터의 중앙값(중위값)을 살펴보면 당뇨 환자의 1/3 정도가 이 질환에 영향을 받고 있다고 볼 수 있다.

 

문제는 이를 어떻게 정의하느냐다. 미국당뇨병학회 컨센서스(ADA Consensus)에서 제공한 간단한 정의가 있다. 당뇨병 환자에 있어 모든 다른 가능한 원인을 배제한 상황에서 관찰되는 말초 신경 장애의 증상이나 징후를 DSPN에 대한 정의로 하고 있다.

 

신경병증성 통증을 말하려면 앞으로 2개의 정의가 더 나와야 한다.

 

만성 말초 신경병증성 통증은 체성신경계(somato-sensory)의 병변이나 질환에 의해 유발된, 3개월 이상의 지속성 통증 또는 반복성 통증으로 정의된다. 이는 신경병증성 통증에 대한 일반적인 정의이다.

 

여기에 당뇨병성 신경병증성 통증은 당뇨병에 기인하는 신경병증성 통증으로, 다른 가능한 원인을 배제한 상태에서 당뇨병 환자에게 확인되는, 체성신경계(somatic sensory system)의 이상이 직접적인 원인이 되는 통증을 말한다.

 

Q. 당뇨병성 신경병증의 증상은 무엇인가?

 

댄 지글러 교수 = 신경병증성 통증을 환자들은 작열감, 열감, 전기가 찌릿하는 느낌, 욱신거림, 날카로운 통증, 시린 느낌 등으로 증상을 이야기 한다. 주로 발이나 가끔은 종아리, 그리고 이후에는 손, 즉 상지에서도 증상을 호소한다.

 

이 통증은 지속적 혹은 간헐적으로 발생할 수 있고, 전형적으로는 밤에 더 심해지지만 걸으면 나아지곤 한다.

 

그리고 이질통, 일반적으로는 통증을 야기하지 않는 유형의 자극에도 통증을 느끼는 증상을 호소하기도 한다. 그런데 이질통은 당뇨병성 신경병증에서는 흔하지는 않다.

 

간혹 무감각/감각 상실이 동반되기도 하나, 중증의 통증을 겪는 환자들은 임상적 징후가 매우 적은 경우도 있어 소섬유신경병증(small fiber neuropathy)과 비슷할 수 있다.

 

만약 통증이 수년 동안 지속되는 경우, 이로 인해 환자들에게 심각한 장애가 나타날 수 있으며, 삶의 질도 많이 저하된다.

 

하지만 당뇨병성 신경병증 통증 환자의 약 50% 정도는 증상이 없다. 그러다 보니 환자가 자각하지 못하고 결국 족부 궤양 등의 발생 위험이 높아지는 상황이 생기기도 한다. 

 

통증이 있든 없든 여러 가지 위험 요인들이 있기 때문에 혈당 조절이나 비만, 고혈압, 이상지질혈증 등의 심혈관계 리스크 관리를 잘 하고 흡연이나 음주량, 운동 부족 등을 줄이는 것이 도움이 된다.  

 

◆ '리리카', 당뇨병성 신경병증에 자신있게 사용할 수 있는 약


 

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신경병증성 통증 치료는 크게 약물 치료와 비약물 치료로 나눈다.

 

비약물 치료로는 교감신경차단, 심리치료, 물리치료, 자극요법, 수술요법 등이 있다.

 

신경병증 통증을 앓고 있는 환자들은 93%가 약을 필요로 하고 있으며 그렇지 않다고 답한 7%의 환자도 실제는 약이 필요하다. 사용되는 약제들은 항경련제, 항우울제, 아편양제제 등 다양하다. 그럼에도 불구하고 환자들은 쉽게 통증에서 해방되지 못하고 있다.

 

이 가운데 미국신경학회가 발표한 '당뇨병성 신경병증성' 통증 치료 가이드라인에는 치료 약물 중 유일하게 비아트리스의 '리리카(프레가발린)'가 최고 등급(Level A)으로 권고되고 있다.

 
당뇨병성 신경병증의 치료에 사용되는 카르바마제핀과 벤라팍신을 비교한 연구에서, 리리카는 두 성분보다 우수한 통증 경감 효과를 증명했다.  


리리카의 주요 임상 연구 결과에 의하면, 당뇨병성 말초신경병증 환자를 대상으로 8주간 투여 시 리리카 투여군(300mg/일)은 1주차부터 위약 대비 평균 통증 점수 및 수면 장애에 대한 빠른 개선을 나타냈다.

 

삶의 질 척도를 가리키는 SF-36 건강 설문(SF-36 Health Survey) 측정 결과, 연구 종료 시점의 신체 통증(bodily pain), 정신 건강(mental health), 활력(vitality) 모두 리리카 투여군에서 유의하게 개선됐다.

 
게다가 리리카는 기존 75mg, 150mg, 300mg에 이어 25mg과 50mg 저용량 제제 및 국내 최초로 프레가발린 서방정 제제까지 허가받았다.

 

프레가발린 제제의 다양한 용량 옵션은 오랜 시간 동안 국내 신경병증성 통증 환자의 미충족 수요로 남아있던 부분이다. 


저용량 제제는 신기능 장애 환자의 통증 치료 시 부작용 위험성을 낮춘다. 프레가발린 제제의 경우 흡수된 약물은 대사되지 않고 대부분 소변으로 배출된다. 신기능이 저하된 환자에게서는 상태에 따라 낮은 용량으로 시작해 적정 용량을 투여해야 하는데, 약을 천천히 증량시키면 프레가발린 제제의 부작용을 줄일 수 있다.

 

또한 신경병성 통증은 난치성이며 만성적으로 오래 지속되는 특성 탓에 우울증 등 많은 동반질환을 수반할 가능성이 높다. 당뇨병 환자의 경우 하루에 5개 이상의 약을 복용하는 경우가 대부분이다.

 

그런 점에서 리리카 서방정은 기존 1일 2회 복용법을 1일 1회로 줄여 복용 편의성과 순응도를 높일 수 있다. 아울러 리리카는 약물 상호작용 발생 가능성이 현저히 낮다는 안전성을 입증한 바 있다.

 

 

Q. 당뇨병성 신경병증 치료에 대해 묻고 싶다.

 

댄 지글러 교수 = 기본적인 접근은 우선 혈당 조절을 잘 하는 것이다. 다양한 심혈관계 위험 인자들, 대사성 증후군과 연결이 될 수 있는 비만이나 고혈압 등의 위험인자를 잘 조절해 나가야 한다.

 

두 번째 접근은 질환의 병태생리학적인 히스토리를 파악해 치료법을 생각하는 것이다. 이런 맥락에서 사용할 수 있는 치료제로는 항산화제 등이 있는데, 효과에 대한 근거가 제한적인 편이고 특히 예방 효과는 더욱더 제한적이다.

 

세 번째 접근은 통증 증상을 대증적으로 줄이기 위한 치료를 하는 것이다. 통증은 만성화되는 것을 피하기 위해 조기에 빠르게 치료를 시작해야 한다.

 

다른 국가들도 마찬가지겠지만 독일의 경우 당뇨 환자들의 신경병증 치료가 충분히 이뤄지지 않고 있다. 독일 데이터에 의하면, 임상적으로 유의미한 수준의 통증을 가진 환자들의 38%는 그에 대한 적절한 약물 치료를 받고 있지 않다. 꽤 높은 비율이다.

 

또 치료를 받고 있던 환자들 중 20%는 적절한 치료 지침으로 권장되지 않는 치료제를 쓰고 있다는 문제가 있었다. 보통 NSAIDs 제제를 많이 쓰는데 당뇨병성 신경병증에 효과를 보인다는 근거가 명확하게 나와 있지 않음에도 상당히 빈번히 사용되고 있었다.

 

효과가 있는 약을 쓰더라도 충분한 용량을 쓰지 않는 경우가 많다. 과소 투여(underdosing)에 대한 데이터는 독일, 대만 등 유럽과 아시아에서 나와 있는 상황이다.


Q. 현재 당뇨병성 신경병증 치료에 항경련제, 항우울제 등 다양한 약물이 사용되는 것으로 알고 있다. 통증의 증상에 따라 약물 선택이 달라지나?

 

댄 지글러 교수 = 사실 통증의 종류나 증상에 따라 다른 약물을 사용하는 것이 더 효과적이라는 근거는 없다. 그래서 찌르는 듯한 통증인지, 작열감인지, 날카로운 통증인지 등에 상관없이 처방하고 있다.

 

우선 1차 치료에 사용하고 있는 약제로는 프레가발린, 가바펜틴 제제가 있고 항우울제 중에서는 TCA 제제를 많이 사용한다. TCA 제제 중에서는 근거가 조금 더 많은 아미트립틸린(amitriptyline)을 사용 중이다.

 

어떤 약물을 사용할지 선택한 후에는 필요하다면 약물을 환자가 감당할 수 있는 최고 수준의 용량인 최대 내약 용량(maximum tolerance dose, MTD)까지 조금씩 증량해 나갈 수 있다.

 

만약 최대 내약 용량까지 증량했음에도 환자가 느끼는 진통 효과가 부족하다면, 환자가 가진 금기 사항에 따라 다른 치료제를 추가 처방할 수 있다.

 

또 환자가 부작용을 느끼고 있다고 한다면 다른 제제 단독요법으로 스위칭 할 수 있을 것 같다. 

 

병용요법도 있다. 최소 세 가지 정도의 옵션이 있는데, 예를 들어 SNRI나 아니면 TCA 제제는 마약성 진통제인 트라마돌(tramadol)과 같이 사용하거나 각각 따로 사용할 수 있다. 가바펜티노이드 제제는 TCA나 SNRI와 같은 항우울제와 같이 사용하기도 한다. 

 

이렇게 했음에도 통증이 충분하게 컨트롤이 안 된다면 강력한 마약성 진통제 약물들을 사용한다. 이 경우 마약성 진통제이다 보니 중독이나 오남용 문제가 있을 수 있어 사용하더라도 2주 정도로 제한적으로 사용한다.

 

여기에도 효과가 충분하지 않다고 한다면 비약물학적 치료를 고려할 수 있다. 통증에 특화된 통증 센터 같은 곳에서 약물 치료에 저항성을 보이는 환자들에게 척수 자극 치료를 사용한다. 전기를 이용한 경피 신경 자극 치료나 물리치료, 침 치료 등을 할 수 있다.

 

또 당뇨병과 신경병증성 통증 부담으로 우울증을 앓는 환자들도 많이 있는데, 이런 환자를 위한 심리 상담 지원을 해주는 경우도 있다. 이렇듯 통증에 대해서는 다양한 치료 접근이 필요하다.

 

Q. '리리카'는 당뇨병성 신경병증에 분명한 장점이 있다. 둘록세틴, 아미트립틸린과 비교했을 때 유효성이 있었고, 약물 상호작용에 있어 이익이 있었는데.

 

댄 지글러 교수 = 기본적으로 약물을 선택할 때는 다른 약들과 유의미한 약물 상호작용을 하는지 반드시 고려해야 한다.

 

당뇨병성 신경병증성 통증 환자들은 전형적으로 다양한 질환 또는 증상을 겪고 있는 경우가 많아 치료제를 여러 가지 복용하고 있는 상태일 가능성이 상당히 높다.

 

때문에 환자가 현재 복용하고 있는 약이 무엇인지 의료진이 반드시 확인한 뒤 추가적으로 약을 처방해야 한다.

 

모든 것을 종합해 봤을 때, 간 대사를 거치지 않는 약물을 사용하는 것이 편의성이 높다고 생각한다. 리리카와 가바펜틴의 경우 간에서 대사를 거치지 않고 대부분 신장으로 배설된다는 특장점을 가지고 있다.

 

반면 둘록세틴의 경우 간에 있는 사이토크롬비(cytochrome-B) 시스템에 의해 대사, 배출되는 약물이다 보니 간 대사에 많이 의존하는 다른 약물들과는 같이 사용하지 않는다.

 

Q. 최근 한국에서 리리카의 다양한 용량이 출시됐는데, 의사들에게 좋은 평가를 받았다. 적정 용량을 찾는 과정이나 신장질환 환자에게 부작용을 줄여 안전하게 쓸 수 있게 됐다고. 이것도 개인 맞춤형 치료라고 볼 수 있을까?

 

댄 지글러 교수 = 다양한 용량이 있다는 것은 개별 환자에 가장 적합한 용량을 찾는데 많은 도움이 된다. 특히 고령이거나 몸이 노쇠한 환자들 같은 경우 저용량이 필요할 수 있다. 

 

다만 임상 연구 결과에 따르면 리리카는 용량 의존적으로 유효성을 보이는 경향이 있다. 예를 들어, 300~600mg 범위로 리리카를 계속 복용해 온 환자들을 보면 용량이 높아질수록 유효성도 더 높아지는 것으로 나타났다.

 

하지만 실제 진료 상황에서는 상당히 낮은 용량으로도 충분히 효과를 보는 환자들이 있어 임상과는 다르게 사용하는 경우도 있다.

 

그럼에도 충분한 효과를 볼 수 없는 낮은 용량을 사용하는 과소 투여(underdosing)는 피하라고 말하고 싶다.

 

실제 유럽, 아시아에서 과소 투여의 문제가 빈발하고 있는 것으로 알려져 있다. 의료진들은 환자에게 통증이 남아 있는 한 약의 용량을 조금씩 조정 증량해 가장 효과적인 용량을 찾아주려는 노력을 해야 한다. 경우에 따라 2주에서 4주 정도까지 걸릴 수 있는 과정이기 때문에, 조기에 이런 시도도 없이 약의 효과가 부족한 것 같다며 포기하지 않기를 바란다.

 

Q. 리리카는 올해로 국내 출시 15년이 된 치료제다. 리리카의 장점이 있다면?

 

댄 지글러 교수 = 우선 환자에게 최적의 용량을 찾아주는 타이트레이션(titration) 과정이 상대적으로 더 용이하고 그 과정이 오래 걸리지 않는다는 장점이 있다.

 

유연한 용량 투여가 가능하다는 점도 장점이다. 당뇨병 환자의 경우 기본적으로 다른 약들도 많이 복용하고 있어 약의 복용 횟수가 늘어나는 것을 상당히 부담스러워하고 감당하기 어려워한다.

 

당뇨 환자들에게 약을 추가로 처방해야 한다면 1일 2회 정도가 환자가 감내할 수 있는 최대가 아닐까 싶다. 이러한 맥락에서는 리리카가 적절하지 않을까 생각한다.

 

리리카는 시장에 출시된지 오래된 치료제다. 장기간 사용됐기 때문에 이미 많은 경험이 축적돼 있다는 것도 분명히 장점일 것이다.

 

모든 약이 그렇듯 부작용이 있기는 하지만, 의료진이 이에 대해 사전에 인지하고 잘 대처한다면 관리가 전혀 까다롭지 않은 정도의 부작용이다.

 

아울러 신부전이나 신기능 장애가 있는 환자들에게는 사용하기 어려운 약이 있다. 그렇지만 리리카는 또 몸에서 그다지 많은 대사가 되지 않은 상태에서 신장 쪽으로 배설되기에 간 대사를 우려하지 않고 사용할 수 있다. 신부전이나 신장 질환 장애가 있는 환자들도 저용량을 통한 용량 조절이 가능하기 때문에, 이런 부분이 다른 약제들과 비교했을 때 상당한 차별점이라고 생각한다.

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독자의견
  • 김명규 2021-09-24 21:29

    1형당뇨는 불치병이 아닙니다. #1형당뇨 #페북 #자연건강대학 소식입니다.
    관심있게 살펴보시길 권합니다.
    치유를 응원합니다.
    https://m.facebook.com/groups/eleotinhealthuniversity/permalink/853806735255818/

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