"HR+/HER2- 유방암에 '바이오마커' 치료 전략 세울 시기"

예후 나빴던 PIK3CA 유전자 변이 환자, 내분비요법 내성 극복할 방법 등장
'피크레이', PIK3CA 유전자 변이 유방암 생존율 개선

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 신촌세브란스병원 종양내과 손주혁 교수<사진>는 기뻐했다. 


전체 유방암 유형에서 가장 많은 비중(약 74%)을 차지하는 'HR+/HER2- 유방암'의 치료가 계속해서 발전하고 있다는 점은 의사로서 굉장히 의미가 있었다. 


앞서 CDK4/6 억제제가 레트로졸 또는 풀베스트란트와 병용으로 사용되면서 HR+/HER2- 전이성·진행성(advanced breast cancer, aBC) 유방암의 표준 치료가 재정립됐다.


이제 더 나아가 손 교수는 HR+/HER2- 유방암에도 '바이오마커'를 통해 치료 전략을 짤 수 있는 시기가 도래했다고 바라봤다. 


손 교수는 "바이오마커는 유방암의 진단과 관리에 필수적인 요소다. 위험성이 높은 고위험 집단 내 개인 식별, 초기 진단 시 예후 결정, 개별 환자에 적합한 치료 계획 수립 등에서 바이오마커는 중요한 역할을 한다"고 말했다. 


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현재 전이성 유방암의 바이오마커로는 ER, PR, HER2, BRCA1/2, NTRK, ESR-1 등이 밝혀졌다. 


이 가운데 PIK3CA 변이는 전이성 유방암에서 30-40%가 발현될 정도로 높은 비중을 차지한다. 그럼에도 HR+/HER2- 진행성 유방암 PIK3CA 돌연변이 환자들을 위한 치료제는 없었다. 가장 흔한 변이이지만 적용할 치료제가 없다는 것은 오래도록 갈증으로 남아있었다. 

 

손 교수는 "PI3K 경로와 연관된 바이오마커는 전이성 유방암의 예후를 예측하고 치료 계획을 세우는데 중요한 역할을 한다. PI3K는 주요한 세포 내 신호 전달 경로로, 인간 암에서 제일 빈번하게 변경이 일어나는 경로이기도 하다"라고 말했다. 


특히 PIK3CA 변이는 불량한 예후와 관련이 깊다.


PIK3CA 돌연변이를 동반한 HR+/HER2– 전이성 유방암 환자들은 PIK3CA 돌연변이가 없는 환자들에 비해 항암화학요법에 대한 민감도가 떨어지고, 불량한 전체 생존기간을 보였다.


또한 PIK3CA 돌연변이는 내분비요법에 대한 내성과도 연관이 있다. 

 

내분비요법은 HR+/HER2– 진행성 유방암 환자에게 권고되는 치료법이다. 그러나 최대 20%의 환자들은 내분비요법에 대한 새로운 내성(de novo resistance)을 갖게 되고, 내분비요법 내성의 발생은 전이성 유방암 치료에서 피하기 어렵다.


그런데 PIK3CA 돌연변이에 의한 PI3K 신호전달경로의 과활성화는 유방암 세포의 후천적 내분비요법 내성을 발생시킬 수 있다.


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하지만 최근 이 주요 변이에 초점을 맞춘 치료제가 등장했다. 한국노바티스의 '피크레이(알펠리십)'다. 


피크레이는 PIK3CA 유전자 변이 동반 HR+/HER2- 진행성∙전이성 유방암의 최초이자 유일한 표적치료제다. 


피크레이의 허가 기반이 된 SOLAR-1 3상에는 아로마타제 억제제로 치료 진행중이거나 치료 후에도 종양이 진행된 폐경 후 여성 및 남성 HR+/HER2- aBC 환자가 참여했다. 


피크레이와 풀베스트란트를 병용한 결과, 무진행 생존기간 중앙값(mPFS)은 11.0개월이었다. 대조군인 풀베스트란트 단독요법군의 mPFS는 5.7개월이었다. 


전체 종양의 크기가 최소 30% 감소한 환자의 비율을 나타내는 전체 반응률(ORR)에서도 피크레이 병용요법군(35.7%)이 대조군(16.2%) 대비 2배 이상 높게 나타났다. 


PIK3CA 변이가 있는 코호트 내 피크레이와 풀베스트란트 병용요법군의 첫 화학항암요법을 시작하기까지의 시간의 중앙값(mTTC)은 23.3개월로 대조군의 14.8개월 대비 약 9개월 연장된 것으로 나타났다.


PIK3CA 변이가 있는 코호트 내 피크레이와 풀베스트란트 병용요법군의 전체 생존기간 중앙값(mOS)은 39.3개월로 대조군 31.4개월 대비 약 8개월 연장됐다. 


손 교수는 "해당 임상에서 피크레이 군은 고혈당, 발진, 설사 등에 높은 발생률을 보였으나 관리가 가능한 수준이었다"고 말했다. 


다만 손 교수는 SOLAR-1 임상에서 아쉬운 점을 꼽자면, 'CDK4/6 억제제'를 1차적으로 쓴 환자에서의 효과였다. 


현재 CDK4/6 억제제는 전이성 유방암의 1차적 표준요법으로 자리잡았으나, SOLAR-1 임상이 진행될 당시에는 이 부분이 제대로 반영되지 못했다. 


손 교수는 "CDK4/6 억제제를 1차적으로 쓴 환자가 이후 피크레이를 쓴 뒤 정말 효과가 있는지는 확실한 데이터가 없다"고 말했다. 


다행히 이 부분에 대해서는 BYlieve 임상이 어느 정도 답을 제시한다. 


BYlieve 연구는 기존 CDK4/6 억제제로 치료 받은 이후 종양이 진행된 PIK3CA 돌연변이 동반 HR+/HER2- 유방암 환자에서 피크레이+내분비요법(레트로졸 또는 풀베스트란트)의 임상적 유용성을 확인한 최초의 전향적 2상 임상 시험이다. 


BYLieve 임상 연구의 1차 평가변수는 질병의 진행 없이 6개월간 생존한 환자의 비율이었다. 추적 기간 중간값은 11.7개월 동안 질병의 진행없이 6개월간 생존한 환자의 비율은 50.4%로 나타났다.


2차 평가변수는 무진행 생존기간(PFS), 전체 반응률(ORR), 임상적 이점 비율(CBR), 반응지속기간(DoR)등 이었다.


연구 결과, 무진행 생존기간은 7.3개월이었으며 전체 반응률은 17%이었다. 임상적 이점 비율은 46%였고, 반응지속기간 중앙값은 6.6개월이었다. 전체 생존기간 중앙값은 17.3 개월로 나타났다.


NCCN 가이드라인은 피크레이를 HR+/HER2- PIK3CA 유전자 변이 진행성 유방암의 치료에 '카테고리 1'으로 권고하고 있다. 

 

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