JAK 억제제 안전성 이슈‥반대로 주목받는 'IL'과 'TYK2' 기전

JAK 억제제 안전성 발목‥비교적 이슈 없는 인터루킨 억제제 관심 커져
JAK 계열의 TYK2 억제제도 자가면역질환에서 적극적 임상 진행 중

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 'JAK 억제제'는 자가면역질환에서 주목을 받던 기전이다. 

 

그러나 JAK 억제제와 관련해 심장마비, 뇌졸중, 암, 혈전, 사망 등 심장 관련 사건 우려가 커지자, 제약사들은 발 빠르게 새로운 자가면역질환 치료제를 찾았다. 

 

자가면역질환의 범위가 넓은만큼, 다양한 적응증을 목표로 진행되는 임상시험이 인상적이다. 

 

'인터루킨 억제제'의 경우 기존 치료제보다 강력한 효과 및 안전성으로 시장에서 두각을 나타내고 있다. 

 

IL-억제제가 가장 많이 진출한 분야는 '건선'이다.  

 

'판상 건선'에는 인터루킨 -12/23 저해제인 한국얀센의 '스텔라라(우스테키누맙)', 인터루킨 -17 저해제인 노바티스의 '코센틱스(세쿠키누맙)'와 릴리의 '탈츠(익세키주맙)', 얀센의 인터루킨-23 저해제 '트렘피어(구셀쿠맙)'가 존재한다. 그리고 애브비의 IL-23 억제제 '스카이리치(리산키주맙)'가 합류했다. 

 

이외에 '건선성 관절염'에는 스텔라라, 코센틱스, 탈츠가 허가를 받았다. '크론병'에는 스텔라라가 최초로 허가받은 인터루킨 억제제로 기록됐다. 

 

'류마티스 관절염'에는 사노피와 리제네론의 IL-6 억제제 '케브자라(사릴루맙)'가 있다.

 

'아토피 피부염'에서는 사노피의 '듀피젠트(두필루맙)'가 대세다. 인터루킨4(IL-4)와 인터루킨(IL-13)의 신호전달만을 선택적으로 억제하는 듀피젠트는 아토피 피부염 치료제 중 가장 최장 기간 효과를 입증한 상태다.

 

듀피젠트는 습진, 만성 부비동염에도 허가를 받았다. 

 

'천식' 시장에도 인터루킨 억제제가 있다. 기존 치료에 실패한 중증 호산구성 천식을 적응증으로 허가받은 GSK의 '누칼라(메폴리주맙)'와 아스트라제네카의 '파센라(벤라리주맙)'는 인터루킨-5 억제제다. 

 

인터루킨 억제제를 개발한 제약사들은 자사의 제품이 다양한 환자에서 효과를 보이고, 얼마나 빨리, 혹은 오래 효과가 나타나는지에 대한 데이터를 공개하기 시작했다. 또 '직접 비교 임상(Head-to-head)'도 적극적으로 이뤄지고 있다. 

 

전반적으로 인터루킨 억제제는 다양한 적응증을 획득하면서, 효과와 안전성에 긍정적인 평가를 받고 있다. 

 

다만 인터루킨 억제제도 장기 안전성과 관련해 입증 과제를 안고 있다. 

 

이와 비슷한 맥락에서 'TYK2 억제제'도 여러 가능성을 보여 주고 있다. 크게 JAK 효소는 JAK 1, JAK 2, JAK 3와 더불어 TYK2로 정리된다. 

 

TYK2 억제제는 염증과 면역 반응에 관여하는 사이토카인 IL-23, IL-12, 제1형 IFN을 선택적으로 억제한다. 

 

이러한 기전을 기반으로 TYK2 억제제는 건선, 염증성 장질환 등의 자가면역질환에서 연구되고 있다. 

 

대표적으로 BMS는 TYK2 억제제 '듀크라바시티닙(deucravacitinib)'을 보유하고 있다. 듀크라바시티닙은 건선, 건선성 관절염, 루푸스, 염증성 장질환 등 여러 면역 매개 질환의 임상이 진행 중이다.

 

중등도~중증 판상형 건선 환자를 대상으로 실시한 3상 임상시험(POETYK PSO-1)에 따르면, 치료 16주 후 듀크라바시티닙 치료 군은 건선의 범위와 증상의 심각도가 위약 그룹에 비해 크게 감소했다. 동시에 증상 개선을 보인 환자의 비율이 오테즐라 투여 그룹보다 우수한 것으로 확인됐다. 

 

하지만 TYK2 억제제 역시 JAK과 긴밀하게 연관돼 있기 때문에, 안전성에 대한 확실한 근거를 제시해야 한다. 

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