'PIK3CA 변이' 전이성 유방암 치료 첫 단추‥'동반진단 검사'

PIK3CA 동반진단 유전자 검사 시약 therascreen PIK3CA RGQ PCR Kit
임상 기반 허가 로 안정적이고 신뢰도 높은 결과‥환자에게 개선된 치료 방향 제시

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 암 치료에 있어 '동반진단(Companion diagnosis, CDx)'은 이제 빼놓을 수 없는 파트너가 됐다. 

 

동반진단(CDx)은 환자의 치료에 적절한 '표적치료제'를 사용하기 위해 약물의 반응성 및 안전성을 미리 예측하는 검사다. 따라서 동반진단은 개인 맞춤 치료(Personalized Healthcare), 정밀의학(Precision Medicine)에 있어 중요한 부분을 차지한다. 


그런데 최근 우리나라에서 기록할 만한 변화가 시작됐다. 


호르몬수용체 양성(HR+), 사람상피세포성장인자수용체2 음성(HER2-) 유방암에도 '동반진단'의 개념이 도입됐기 때문이다. 그동안 유방암에는 HER2 양성 표적치료법이 발전한 상태였다. 


하지만 한국노바티스의 '피크레이(알펠리십)'가 올해 5월 13일, 식품의약품안전처로부터 허가를 받으면서 HR+/HER2- 유방암에서도 당당하게 '동반진단'을 외칠 수 있게 됐다. 


피크레이는 PIK3CA 유전자 변이 양성, HR+/HER2-인 폐경 후 진행성·전이성 유방암 환자 치료에 사용된다.


그리고 피크레이를 사용하기에 앞서, PIK3CA 변이를 확인하기 위해 퀴아젠(QIAGEN)의 '테라스크린 PIK3CA RGQ PCR 키트(therascreen PIK3CA RGQ PCR Kit)'가 동반진단 검사법으로 허가됐다.


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메디파나뉴스는 가톨릭대학교 여의도성모병원 병리과 김태정 교수<사진>를 만나, PIK3CA 변이 유방암 치료의 맞춤 파트너 '테라스크린 PIK3CA RGQ PCR 키트(therascreen PIK3CA RGQ PCR Kit)'에 대해 들어봤다. 


◆ '동반진단', 암 치료의 중요 파트너가 되다 


 

이제 암 치료는 단순히 '치료'에만 국한되지 않는다. 정확한 예측과 예방을 중심으로 패러다임이 변해가고 있기 때문이다. 

 

개인 맞춤(Personalized) 치료, 정밀의학(Precision Medicine)에 대한 갈증은 동반진단(CDx)도 함께 성장하게 만들었다.  

 

동반진단이란 환자 개개인의 다양한 유전자 정보 및 질병 정보를 토대로 최적화된 치료 옵션을 찾아주는 진단법이다. 


같은 질환을 가진 환자에게 동일한 약물 치료를 하더라도 개인 간 특정 유전자는 차이가 난다. 이는 개인별 약물 반응(치료적 반응 정도와 부작용)이 다르게 나타나는 이유이기도 하다. 

 

그래서 치료에 적절한 환자군을 미리 선별해야 한다는 필요성이 높아졌고, 동반진단 검사가 주목받기 시작했다. 


이러한 방식은 환자 입장에서 시행착오 없이 자신에게 적절한 치료를 빠르게 받을 수 있는 혜택이 있다. 

 

더불어 맞춤의료이기 때문에 치료 효과는 올라가고 부작용은 낮출 수 있으며, 불필요한 치료에 따른 시간, 비용의 낭비를 줄일 수 있다는 장점도 있다. 

 

 

Q. '동반진단'에 대한 언급이 이전보다 확실히 많아졌다. 환자 선별이 그만큼 중요해졌기 때문인가?


김태정 교수 = 동반진단 검사라는 개념이 도입된지는 그리 오래되지 않았다. 


동반진단은 EGFR, ALK 등 비교적 많은 유전자 변이가 알려진 비소세포폐암에서 먼저 활성화됐다. 


동반진단은 특정 유전자를 대상으로 진행된다. 이를 '바이오마커'라고 한다. 

 

암세포에 특이 바이오마커가 있는 경우 사용할 수 있는 약제가 일종의 표적치료제다. 특정 바이오마커가 확인되면 표적치료제의 효과를 어느 정도 짐작할 수 있다. 

 

다만 모든 암 환자마다 동일한 바이오마커를 갖고 있지 않기 때문에, 정확한 검사를 통해 약제의 효용성이 있을 것으로 예상되는 환자를 찾아야 한다.

 

검사에서 고려해야 할 것은 전체 암종에서 해당 바이오마커가 몇 % 나오는지, 검사 난이도는 어떠한지, 그 약제를 사용하려는 임상 의사의 의지는 어떠한지 등이다. 너무 드문 바이오마커의 경우, 임상 의사 입장에서 발굴과 치료 필요성에 대한 의문이 있을 수 있다. 


◆ 'PIK3CA 유전자 변이' 치료제와 동반진단


 

호르몬수용체 양성(HR+), 사람상피세포성장인자수용체2 음성(HER2-) 유방암은 전체 유방암의 약 74%를 차지할 만큼 가장 흔한 유형이다.


그러나 표준 치료인 내분비요법 이후 내성 환자에서는 십수 년간 치료 옵션이 제한적이었다.  


그런데 'CDK4/6 억제제'가 출시되면서 HR+/HER2- 유방에는 큰 치료적 발전이 있었다. CDK4/6 억제제는 아로마타제 억제제, 풀베스트란트와의 병용으로 뛰어난 시너지 효과를 낸다. 

 

CDK4/6 억제제는 1차 및 2차 내분비요법에 사용되며 무진행 생존기간 및 항암화학요법의 도입 시기를 약 2배 지연시켰다. 동시에 폐경 전/후 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자들의 신체적·정서적 기능 및 삶의 질 유지에 기여했다.

 

이제 HR+/HER2- 유방암 치료는 한 번 더 발전을 예고했다. HR+/HER2- 진행성 유방암 환자의 약 40%에서 나타나는 'PIK3CA 돌연변이'에 대한 대응이 가능해진 것이다. 


PIK3CA 유전자 변이를 동반한 유방암 환자는 질병 예후가 불량하다고 알려져 있다. PIK3CA 유전자 변이로 인한 PI3K 신호전달경로의 과도한 활성은 유방암 표준 치료의 중심축을 이루는 내분비요법에 후천적 내성을 일으키고 종양의 성장을 촉진한다. 


한국노바티스의 '피크레이'는 PIK3CA 유전자 변이 양성, HR+/HER2-인 '폐경 후' 진행성·전이성 유방암 환자 치료에 허가된 최초이자 유일한 약물이다. 


무엇보다 피크레이는 HR+/HER2- 유방암에 '동반진단(Companion Diagnostics, CDx)'의 개념을 갖고 왔다는 점에서 의미가 있다. 유방암에는 HER2 양성에서 표적치료법이 발전한 상태였다. 


피크레이는 PIK3CA 동반진단 체외진단용 의료기기인 퀴아젠(QIAGEN)의 '테라스크린 PIK3CA RGQ PCR 키트(therascreen PIK3CA RGQ PCR Kit)'를 사용한다. 


피크레이의 임상시험(CBYL2301, SOLAR-1)에서도 PIK3CA RGQ PCR 키트는 임상적 성능을 입증했다. 


기존의 진단 방식인 차세대 염기서열 분석(NGS, Next Generation Sequencing)으로도 PIK3CA 유전자 변이 검사가 가능하지만, 피크레이를 사용하기 위해서는 이 PIK3CA RGQ PCR 키트를 사용해 '정확한' 검사를 받아야 한다. 

 

 

Q. 최근 'PIK3CA 유전자 변이' 유방암에 표적치료제가 등장했다. PIK3CA 유전자 변이는 HR+/HER2- 유방암에서 적지 않은 비율을 보이는데, 이를 찾고자 하는 검사법이 존재했는가? 


김태정 교수 = PIK3CA 변이는 병원 내에서 일반적으로 이뤄지는 검사에서는 찾기 어렵다. 그래서 차세대 염기서열 분석(NGS, Next Generation Sequencing; 이하 NGS)을 통해 검사를 했다. 


알펠리십이라는 약제나 나오기 전에는, PIK3CA 변이가 있어도 치료할 방법이 딱히 없었기 때문에 이 검사가 적극적으로 이뤄지지도 않았다. 일종의 참고사항 정도였다. 


Q. 그렇다면 'therascreen PIK3CA RGQ PCR Kit'는 기존의 방법과 무엇이 다른가?


김태정 교수 = 유전자 돌연변이는 종양 세포에서 DNA를 추출해 돌연변이가 있는 부분을 증폭해 확인한다. 이를 '실시간 중합효소 연쇄반응(Real-Time PCR, 이하 RT-PCR)'이라 한다. RT-PCR 방법은 NGS 검사법보다 접근성이 높다. 


therascreen PIK3CA RGQ PCR Kit도 이 방식을 사용한다. 


비교적 최근에 등장한 NGS는 다수의 유전자 변이를 검출할 수 있다. 염기 서열 전체를 읽어 여러 돌연변이 상황 전체를 알 수 있는 시퀀싱(sequencing)이라는 방법이다. 

 

국내에서는 NGS가 선별급여 적용이 돼 많은 병원에서 비교적 쉽게 암종의 돌연변이 여부를 확인할 수 있다. 이 방법을 통해 현재까지 유방암, 폐암, 난소암, 췌장암 등 다양한 암종에서 PIK3CA 유전자 변이를 확인해 왔다. 


반면 therascreen PIK3CA RGQ PCR Kit은 NGS와 달리 한 개의 돌연변이를 찾아낼 수 있는 테스트(single gene test)이다. 한 번의 검사를 통해 PIK3CA 유전자 변이만을 신뢰도 높게 알아볼 수 있는 검사다.


therascreen PIK3CA RGQ PCR Kit은 현재까지 동반진단으로 PIK3CA를 찾을 수 있는 유일한 방법이다. 그렇기 때문에 다른 방법으로 PIK3CA를 검출했다 하더라도, therascreen PIK3CA RGQ PCR Kit을 통해서가 아니라면 알펠리십이라는 약제를 쓸 수 없다. 


Q. therascreen PIK3CA RGQ PCR Kit는 검사 방법, 성능 뿐 아니라 결과지 판독면에서도 기존보다 용이하다고 들었다. 


김태정 교수 = 동반진단이 붙지 않은 NGS의 경우 유전자 해석 상의 문제가 없는지 확인하는 과정이 반드시 필요하다. 따라서 PIK3CA가 검출됐다 하더라도 NGS로 나온 모든 데이터를 되짚어 가며 위양성 여부 등을 검토해야 한다.  


하지만 therascreen PIK3CA RGQ PCR Kit의 경우 추가 검증 과정이 필요하지 않을 정도로, 데이터 자체를 신뢰할 수 있다. 


물론 therascreen PIK3CA RGQ PCR Kit도 검사의 품질 관리(quality control, QC) 과정이 항상 필요하고, 제대로 검사가 진행됐는지를 점검한다. 그렇지만 양성이 도출된 경우 그대로 신뢰할 수 있다는 장점이 있다. 


모든 검사법에는 일부 위양성이나 위음성이 있을 수 있고, RT-PCR법도 돌연변이 증폭 과정에서 간혹 에러가 발생할 수 있다. 


그러나 therascreen PIK3CA RGQ PCR Kit는 이러한 위험성을 포함해 안정성과 효과가 임상시험을 통해 입증됐다.  


◆ 검사 '신뢰도' 높인 'therascreen PIK3CA RGQ PCR Kit'


 

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'therascreen PIK3CA RGQ PCR Kit'는 HR+/HER2-인 진행성 유방암 환자(폐경 후 여성 및 남성)를 대상으로 '피크레이' 처방에 적격한 환자를 선별하기 위한 동반진단 유전자 검사 시약이다.


therascreen PIK3CA RGQ PCR Kit는 지난 5월 피크레이와 동시에 국내 허가를 받았다. PIK3CA 유전자 변이 동반진단 유전자 검사 시약에서는 최초로 FDA(2019.05.24)와 식품의약품안전처(2021.05.12)의 허가를 모두 받았다. 


therascreen PIK3CA RGQ PCR Kit는 허가의 근거가 된 알펠리십과 진행한 SOLAR-1 3상 임상연구를 통해 임상적 성능을 입증했다. 

 

연구 결과, PIK3CA 동반진단 검사는 PIK3CA 돌연변이군에서 알펠리십과 풀베스트란트 병행 투여에 따른 반응 정도 및 무진행생존기간이 PIK3CA 돌연변이가 없는 환자군보다 높게 보고됐다. therascreen PIK3CA RGQ PCR Kit는 치료 결과와 관련성이 있으며, 검체(조직 및 혈장)간 일치도가 수용 가능한 수준임을 확인했다.


therascreen PIK3CA RGQ PCR Kit는 유방 종양 조직 또는 혈장에서 추출한 DNA를 사용해 엑손(Exon) 7, 엑손 9, 엑손 20 내 11가지 유전자 변이를 실시간 중합효소연쇄반응(real-time PCR)으로 정성 검출한다. 

 

therascreen PIK3CA RGQ PCR Kit를 사용한 PIK3CA 동반진단 유전자 검사는 환자의 체외에서 이뤄져 보다 안전하게 유전자 변이를 확인할 수 있다. 또한 검체 준비부터 결과 분석까지 전 과정을 임상 검체로 검증해 안정적이고 신뢰도 높은 결과를 제공한다.


퀴아젠코리아는 이번 보건복지부 신의료기술 고시 등재 이후 도입 기간을 고려해 PIK3CA 유전자 검사를 외부 수탁 기관에 의뢰할 수 있는 첫 번째 데이원랩(Day-One Lab)을 마련했다. 

 

해당 검사는 국내 데이원랩으로 선정된 여의도성모병원 병리과와 GC녹십자의료재단에 의뢰할 수 있으며, 검사 결과는 알펠리십 처방에 이용할 수 있다.

 

 

Q. therascreen PIK3CA RGQ PCR Kit를 직접 사용해 본 후, 직접적으로 느낀 장점은 무엇인가? 


김태정 교수 = 가장 큰 장점은 '높은 신뢰도'이다. 동반진단 검사법은 혈액이나 조직 검사를 통해 종양의 유전자를 추출하는 과정부터 검사 결과를 보고하는 전 과정이 정형화돼 있다. 


따라서 연구실(lab) 내에서 변화나 변형의 여지가 없기 때문에, 검사 결과를 신뢰할 수 있다.


PIK3CA를 검출하는 동반진단이 아닌 다른 검사를 진행했을 경우, 의심의 과정이 필요하다. 잘못된 QC로 인한 검출률 문제 가능성, 연구실 내의 변경 가능성, 검사에 사용된 DNA 양을 임의로 조절했을 가능성 등을 의심한다. 


임상 시험을 거치지 않고 바이오마커 테스트가 출시됐을 경우에는 컷오프 등 인위적으로 선택할 수 있는 부분이 많았다. 아울러 동반진단이 아니면 약제를 선택할 때 반드시 그 치료제를 써야만 하는가에 대한 의문이 제기될 수 있다. 위양성이나 위음성 등에 대한 보장이 없기 때문에 보다 주의가 필요한 것이다. 


반면 동반진단은 이러한 의문 없이 돌연변이가 검출되면 당연하게 해당 약제를 사용할 수 있다.


국내 제도 하에서는 동반진단 검사 이외에 검사들이 유사한 임상시험을 통해 동반진단에 준하는 자격을 획득하는 경우도 있다. 하지만 정부의 정식 허가가 있지 않은 상황에서는 환자에게 가장 적합한 검사는 동반진단 검사라고 할 수 있다. 

 

Q. 퀴아젠코리아는 therascreen PIK3CA RGQ PCR Kit의 신의료기술 고시 등재 이후 조기 상용화를 위해 데이원랩(Day-One Lab)을 마련했다고 들었다. 


김태정 교수 = 이번에 여의도성모병원 병리과가 처음 데이원랩 프로그램에 참여하게 됐다. 


보통 약제와 동반진단이 각 나라에 세팅되는 과정은 간극이 존재한다. 약제와 바이오마커 테스트의 허가가 동시에 이뤄지는 경우는 매우 드물다. 


일반적으로 약제 허가 이후에, 그 약제 처방 환자를 찾기 위한 바이오마커 테스트의 승인이 이뤄진다. 


이렇게 되면 약제는 허가돼 사용할 수 있는데 바이오마커 테스트를 할 수 없어, 환자들이 상당 기간 기다리는 경우가 발생한다. 약을 제 때 쓰지 못하면 질병이 진행되는 경우도 생긴다. 


퀴아젠의 데이원랩은 이러한 상황을 고려해 약제 허가 시점을 미리 예측하고 마련한 매우 중요한 프로그램이다. 


환자들은 국내 데이원랩으로 선정된 기관(여의도성모병원 병리과와 GC녹십자의료재단)에서 검사를 받아 알펠리십 처방을 받을 수 있다. 


바이오마커 테스트가 가능한 연구실을 우선적으로 세팅하고, 이후 다른 연구실들도 안정적으로 세팅이 될 수 있도록 준비하는 시스템이라고 볼 수 있다.


데이원랩 선정으로 여의도성모병원이 therascreen PIK3CA RGQ PCR Kit을 먼저 사용하게 됐는데, 퀴아젠의 브랜드 가치와 신뢰도는 이미 높은 상황이다. 키트의 안정성, 품질 관리(QC) 등에 대한 믿음이 있다. 

 

Q. 가장 중요한 것은 검사의 '정확도'라고 생각한다. therascreen PIK3CA RGQ PCR Kit의 정확도는 어느 정도인가? 


김태정 교수 = 데이원랩을 준비하는 동안 기존의 NGS를 통해 확인했던 PIK3CA 샘플을 평가(evaluation)하는 과정을 거쳤다. therascreen PIK3CA RGQ PCR Kit는 기존 검출됐던 PIK3CA를 100% 찾아냈기 때문에 민감도(sensitivity)는 매우 정확하다고 생각한다.  


유방암 중에서 특히 PIK3CA 유전자 변이를 보유한 암종 샘플들로 테스트를 진행한 결과, 굉장히 높은 양성률을 보였다. 많은 환자를 찾아내 약제 처방을 진행할 수 있을 것이라는 기대감이 있다. 


Q. '동반진단'이 점차 중요해지고 있다. 향후 동반진단은 어떤 의미를 가질까?

 

김태정 교수 = 동반진단은 매우 중요한 검사법이다. 

 

동반진단의 직접적인 혜택을 누리는 것은 환자들이다. 검사를 진행하는 의료진의 입장에서 동반진단의 임상적 역할이 지금까지 경험한 다른 일반적 검사들보다 매우 강력하다고 생각한다. 


바이오마커를 찾았을 때 뿐만 아니라 이를 기반으로 환자에게 적절한 약제를 사용하고, 좋은 치료 과정에 대한 피드백을 받는 경우가 있다. 


바이오마커에 따라 다르긴 하지만 대부분 동반진단으로의 전환이 이뤄지고 있다. 동반진단으로 환자를 찾아내 약제를 쓰는 경우, 반응은 상당히 좋을 것이라고 예상한다. 


특히 주치의들의 동반진단에 대한 신뢰성이 굉장히 높기 때문에, 앞으로 새로운 약제가 출시되면 여기에 초점을 맞춰 함께 연구될 가능성이 크다. 결과적으로 동반진단 시장은 점차 커질 것으로 전망된다.

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