유일한 싱글 체인 '앱스틸라'‥A형 혈우병 '예방요법' 새 지표

[알.쓸.신.약] vWF 친화성 높인 싱글 체인 작용 기전‥약물동력학적 지표 개선
우수한 효능 및 안전성 입증‥AsBR 0.00, 치료 경험 있는 환자 항체 발생률 0%

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] '혈우병'은 혈액 내 지혈을 도와주는 특정 응고인자가 결핍돼 발생하는 질환이다. 

 

혈우병 환자들은 아직까지 완치 방법이 없어, 평생 동안 부족한 응고인자를 혈액 내 주입하는 치료를 해야 한다. 출혈이 있을 때마다 응고인자를 투여하는 '보충요법'과, 주기적 투여를 통해 혈중 응고인자 활성도를 유지시키는 '예방요법'이 그 예다.

 

이 가운데 '예방요법(prophylaxis)'은 중증 출혈을 감소시키고, 환자의 삶의 질을 향상시킨다는 점에서 혈우병의 '표준 치료법'으로 자리잡았다. 

 

특히 최근의 예방요법은 '개인별 맞춤 치료'가 중요시되고 있다. 혈우병에서 맞춤 치료는 환자 개인의 치료 반응, 출혈의 표현형, 관절병증 유무, 신체 활동량, 예방요법 순응도 등 여러 요인을 종합적으로 고려하게 된다. 

 

이 때문에 예방요법에 사용될 치료제는 효과와 안전성에 대해 보다 깐깐한 기준을 갖게 됐다. 

 

씨에스엘베링(CSL Behring)이 판매하는 '앱스틸라(로녹토코그알파)'는 2009년 SK케미칼이 기술 수출한 최초이자 유일한 싱글 체인(단일사슬형) A형 혈우병 치료제다.

 

앱스틸라는 8인자 제제의 치료 효과 척도로 삼을 수 있는 반감기, 곡선하면적(AUC), 청소율(Cl) 등 약물동력학적 지표를 모두 개선했다. 그리고 투여 후 4일 이상 경과 시점의 응고인자 최저치가 1% 이상이 유지되는 것으로 확인됐다. 

 

성인 및 소아 환자를 대상으로 앱스틸라를 주 2~3회 투여했을 때 연간 자연 출혈 빈도(AsBR, annualized spontaneous bleeding rate) 수치는 평균 0.00을 기록한 반면, 중화항체 발생은 한 건도 보고되지 않았다.

 

[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기]에서는 임상 데이터 및 실제 진료 현장에서 우수한 효능 및 안전성 입증을 완료한 '앱스틸라'에 대해 알아본다.

*[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기, 이하 알.쓸.신.약]은 치료제에 대해 '환자의 시각'에서 질문을 만들고, 제약사 관계자나 관련 의사에게 답변을 듣는 코너입니다. 답변 내용은 최대한 쉽게 해설하기 위해 일부 각색될 수 있습니다.

 

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◆ 희귀질환이자 만성질환인 '혈우병'

 

 

'혈우병'은 전 세계에서 1만명 당 1명 비율로 발생하며 우리나라에는 약 2,500여명의 환자가 등록돼 있다. 

 

혈우병은 결핍된 응고인자의 종류에 따라 구분된다. 8번 응고인자 결핍증은 '혈우병 A', 9번 응고인자 결핍증은 '혈우병 B'로 불리며 이 둘은 X염색체 연관 질환이다.

 

전 세계적으로 A형 혈우병이 약 70%, B형 혈우병이 약 20%를 차지한다. 국내에서도 1,700여명의 A형 혈우병 그리고 400여명의 B형 혈우병 환자가 등록돼 있다.

 

혈우병 증상의 심각도는 응고인자의 부족 정도에 따라 중증, 중등증, 경증으로 나뉜다. 

 

중증 혈우병 환자는 가벼운 출혈 뿐 아니라 근육이나 관절 내의 자발적 출혈과 생명을 위협할만한 출혈이 나타날 수 있다. 중등증 혈우병 환자는 자발적 출혈이 자주 발생하지 않지만, 외상 이후 출혈이 나타날 수 있다. 마지막으로 경증 혈우병 환자는 수술이나 큰 외상 이후에 주로 출혈이 나타날 수 있다.

 

국내에서는 혈우병 A 환자 중 72.1%가 중증 환자에 해당한다. 

 

만약 적절한 치료가 이뤄지지 못해 내부 출혈이 반복될 경우, 혈우병성 관절병증으로 인해 관절변이, 지체장애 등 심각한 합병증으로 이어질 수 있다.

 

현재 세계혈우연맹의 혈우병 치료지침은 중증 혈우병 환자에 대한 표준 치료법으로 출혈 빈도를 낮추고 합병증을 예방할 수 있는 '예방요법'을 권고하고 있다.

 

예방요법은 출혈을 미리 예방하기 위해 응고인자를 주기적으로 투여하는 치료 방식이다. 

 

이렇게 발전된 치료법은 혈우병 환자의 평균 수명을 정상인과 큰 차이가 없게 만들었다. 

 

여기에 우리나라는 응고인자 공급이 안정적이고, 보험 인정 기준이 향상돼 최근 혈우병 환자들의 삶의 질이 꾸준히 높아지고 있다.

 

 

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Q. 혈우병 환자는 왜 피가 잘 멎지 않나요? 

 

최은진 교수(대구가톨릭대병원 소아청소년과) = 혈우병은 특정 유전자의 결함으로 생긴 선천성 지혈장애 질환입니다. 혈우병 환자는 출혈을 멈추게 하는 단백질인 응고인자가 충분히 만들어지지 않아요.

 

출혈이 발생하면 혈장 내에 존재하는 여러 응고인자들이 상호작용을 합니다. 응고와 섬유소분해의 정상적인 지혈 작용이 이뤄지죠.

 

그런데 혈우병 환자들은 여러 응고인자 중 하나의 양이 적거나 비정상적으로 기능해 출혈이 더 오래 지속됩니다.

 

Q. 혈우병도 종류가 나눠지나요?

 

최은진 교수 = 혈우병은 '8번 응고인자'의 결핍인 '혈우병 A'와 '9번 응고인자'의 결핍인 '혈우병 B'로 나눌 수 있습니다. 

 

결핍된 응고인자의 활성도에 따라 혈우병의 중등도를 구분합니다. 

 

8번과 9번 응고인자 활성도가 50~150%일 때를 정상 범위로 정의하겠습니다. 만약 환자의 응고인자 활성도가 1% 미만이라면 중증, 1~5%일 경우 중등증, 6~30%일 경우 경증으로 분류합니다.

 

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Q. 제가 혈우병이라는 것을 어떻게 알 수 있나요?

 

최은진 교수 = 혈우병은 유전질환의 하나이기 때문에 가족력이 있을 경우 산전 진단이 가능합니다. 

 

가족력을 모르거나 가족력 없이 유전자의 돌연변이에 의해 발생된 경우도 있어요. 그런데 혈우병은 선천성 지혈장애 질환이기 때문에 빠르면 출생 직후부터 알 수도 있습니다. 출생 후 자른 탯줄에서 지혈이 안 되거나 채혈 후 지혈이 안 돼 진단을 받게 되기도 하죠. 

 

드물게 난산의 경우 신생아의 두개강 내 출혈로 첫 진단이 되는 경우도 있습니다. 

 

하지만 아이가 기어다니기 시작했을 때 무릎과 팔목에 출혈이 생기거나 멍이 드는 경우, 이가 나거나 포경 수술 후 지혈이 안되는 경우, 검사를 통해 진단이 되기도 합니다.

 

중증의 혈우병이라면 환자가 성장하면서 스스로 출혈 여부를 알게 되는 경우가 많습니다. 가장 흔한 증상으로는 출혈 부위에서 통증을 느끼거나 관절 운동이 제한되는 것입니다. 

 

많은 혈우병 환자들이 자신만의 고유한 출혈 전구 증상을 느낍니다. 출혈이 약할 때에는 단순 통증을 느끼다가, 출혈이 심해지면 운동이 어렵거나 부종이 나타나는 등의 증상을 겪게 됩니다.

 

Q. 혈우병 중에서는 'A형 혈우병'이 가장 많은 비율을 차지하는 것으로 알고 있습니다. A형 혈우병만의 특징이 있나요?

 

최은진 교수 = A형 혈우병은 B형 혈우병보다 발생 빈도가 약 5배 정도 높아요. 우리나라에서도 전체 혈우병 환자 중 A형 혈우병 환자가 약 70%를 차지합니다. 

 

A형 혈우병은 8번 응고인자의 결핍으로 발생한다고 앞서 설명했습니다. 이 8번 응고인자의 반감기는 9번 응고인자의 반감기보다 짧아 치료제의 투여도 그만큼 자주 해야 하는 특징이 있습니다.  

 

Q. A형 혈우병은 '항체' 발생에도 신경을 많이 써야 한다고 들었습니다. 

 

최은진 교수 = 네, 맞습니다. A형 혈우병은 B형 혈우병에 비해 항체(inhibitor) 발생률이 높은 편입니다. 

 

혈우병 치료를 위해 응고인자를 투여하면, 일부 환자의 체내에서는 투여된 응고인자를 원래 몸에 있던 성분이 아닌 것으로 인식하기도 합니다. 그래서 투여된 응고인자를 파괴하려는 항체를 만듭니다. 

 

치료 목적으로 투여한 응고인자가 항체에 의해 파괴된다면 치료 효과를 달성할 수 없겠지요? 이 경우 지혈이 되지 않고 추가적인 합병증을 발생시킬 수도 있습니다. 

 

따라서 혈우병 치료에서는 항체가 발생하지 않도록 관리하는 것이 출혈에 대한 치료 및 예방요법만큼 중요합니다. 

 

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Q. 혈우병 치료는 '보충요법'과 '예방요법'이 있다고 합니다. 이 둘은 어떤 방법인거죠?

 

최은진 교수 = 혈우병은 주로 부족한 응고인자를 보충해 치료합니다. 

 

'보충요법'은 출혈이 있을 때 부족한 인자를 공급하는 치료법입니다. 

 

이와 달리 예방요법은 주기적으로 인자를 투여해 자연 출혈이나 외상에 의한 출혈 빈도를 낮추고 관절병증 등의 합병증을 예방할 수 있죠. 덕분에 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있었습니다. 

 

세계혈우연맹(WFH)의 혈우병 치료지침에서는 중증 혈우병 환자에게 필요시 응고인자를 투여하는 방법은 더 이상 장기적인 치료법으로 고려하지 않습니다. 오히려 주기적으로 응고인자를 투여하는 예방요법을 표준 치료요법으로 권고합니다. 

 

실제로 혈우병 환자에게 자연 출혈이 일어나지 않도록 응고인자 최저치(trough level)를 높이 유지하는 예방요법이 활발히 시행되고 있습니다. 

 

Q. 혈우병도 최적의 치료 시기가 따로 있나요?

 

최은진 교수 = WFH 혈우병 가이드라인에 따르면, 중증 A형 혈우병 소아 환자는 관절 질환이 시작되기 전, 늦어도 3세 이전에 예방요법을 시작할 것을 권고합니다. 

 

예방요법은 자연 또는 외상으로 인한 관절 출혈을 예방해 관절 손상을 막는 최선의 방법입니다. 

 

우리나라의 많은 혈우병 치료 센터에서도 되도록 빠른 시기부터 예방요법을 시행하고 있습니다.

 

Q. 혈우병은 평생 치료라고 합니다. 장기간 혈우병을 치료할 약제 선택 기준이 있을까요?

 

최은진 교수 = 예방요법에서 가장 중요한 것은 '개인별 맞춤 치료'입니다. 개인마다 각기 다른 예방요법을 시행해야 한다는 개념입니다. 

 

일반적으로 약제의 효능과 안전성도 중요하지만, 투약 횟수나 출혈 관리 효과 등도 선택의 요소가 될 수 있습니다.

 

환자에게 투여되는 응고인자제제는 약물생체반응, 출혈 표현형, 관절병증 유무, 예방요법 시작 나이 및 용량, 신체 활동량과 정도, 예방요법에 대한 순응도 등 여러 가지를 고려해야 합니다. 

 

혈우병 치료를 시작하거나 이미 치료하고 있는 환자들은 의료진과의 충분한 상담을 통해 본인에게 맞는 예방요법을 시행해야 합니다. 

 

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◆ 'A형 혈우병' 치료에서 한 획 '앱스틸라'

 

 

2009년 SK케미칼은 'NBP601'을 개발해 씨에스엘(CSL Limited)로 기술 수출했다. 

 

이 신약 물질은 유전자재조합 혈액응고 8인자 제제 '앱스틸라'로 탄생했다. 

 

현재 앱스틸라는 미국, 유럽, 일본 등 주요 글로벌 시장에서 활발히 사용되고 있으며, 국내에서는 2020년 1월에 식약처 허가를 받은 이후로 2021년 6월부터 보험 급여가 적용됐다. 

 

앱스틸라에 대한 국내 판매와 영업은 SK플라즈마가 담당하며, 씨에스엘베링코리아와 협력을 통해 국내에 공급되고 있다.

 

A형 혈우병 치료제는 제품별 반감기 차이가 약 1.4배에서 1.6배 수준에 그친다.

 

그런데 앱스틸라는 효과와 안전성을 입증한 롱액팅 치료제이다. 표준 제제에 비해 반감기, 곡선하면적(AUC), 청소율(Cl)을 모두 개선했다. 

 

AFFINITY 임상 연구 결과에 따르면, 앱스틸라 예방요법의 연간 출혈률(ABR, annualized bleeding rate) 중앙값은 성인/청소년 환자 1.14, 소아 환자 3.69이었다.

 

연간 자연 출혈 빈도(AsBR)는 모든 연령에서 투약 횟수와 관계없이 중앙값 0.00을 기록했다. 

 

또한 이전 치료 경험이 있는(previously treated patient: PTP) 성인, 청소년, 소아 환자 258명을 대상으로 한 3상 임상시험에서 항체 발생률은 0%로 안전성을 입증했다. 

 

앱스틸라는 혈우병 분야에서 최초이자 유일하게 싱글 체인(단일 사슬형) 기술로 설계됐다. 이러한 작용 기전은 항체 발생률을 낮추고 안정적으로 효과를 발휘한다. 

 

중쇄(heavy chain)과 경쇄(light chain)을 단단하게 결합한 싱글 체인 작용 기전은 이중 사슬형보다 분리될 가능성이 낮고 본 빌레브란트 인자(vWF; von Willebrand Factor)와의 결합력이 높다. 덕분에 체내에서 안정적으로 작용하는 시간이 길어진다. 

 

중쇄와 경쇄가 분리되고 vWF와의 결합이 불안정할 경우, 제8인자(FVIII)가 체내에서 금방 사라지기 때문에 합병증 확률을 높일 수 있다.  

 

 

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Q. 앱스틸라는 최초이자 유일한 싱글 체인 기전이라고 알고 있습니다. 다른 치료제와 어떻게 다른 건가요?

 

씨에스엘베링 코리아 = 8인자는 그 자체적으로 불안정하다는 특성이 있습니다. 

 

그래서 8인자가 체내에 안정적으로 있기 위해서는 본 빌레브란트 인자(vWF)와의 결합력이 높아야 합니다. 

 

앱스틸라는 싱글 체인 기전으로 vWF와의 결합력을 높이기 위해 고안된 구조를 갖고 있습니다. 따라서 이중 사슬형보다 분리될 가능성이 낮습니다. 

 

결과적으로 응고인자가 체내에서 소실되지 않고 보다 오래 머무를 수 있어요. 앱스틸라가 기존 제제에 비해 안정적으로 효과를 발현할 수 있는 이유입니다. 

 

Q. 새로운 기전이라고 하더라도, 결국 효과나 안전성이 좋아야죠. 앱스틸라는 어떠한가요?

 

씨에스엘베링 코리아 = AFFINITY 임상 연구에서 앱스틸라는 모든 연령의 예방요법에서 효과와 안전성을 입증했습니다. 

 

연간 자연 출혈 빈도는 중간값 0을 보였으며, 이전 치료 경험이 있는 환자(PTP)의 항체 발생률은 0이었습니다. 

 

성인, 청소년, 소아 모두에서 우수한 효능 및 안전성을 입증한 만큼 각종 출혈 위험으로부터 환자를 보호할 수 있을 것으로 기대하고 있습니다.

 

Q. 모든 A형 혈우병 환자가 앱스틸라로 치료 받을 수 있나요?

 

씨에스엘베링 코리아 = 앱스틸라는 A형 혈우병 성인 및 소아 환자에서 사용될 수 있습니다. 

 

사용 목적은 ▲출혈 억제 및 예방 ▲출혈 예방 또는 빈도 감소를 위한 일상적인 예방요법 ▲수술 전후 예방(외과적 예방) 입니다.

 

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Q. 실제로 앱스틸라를 사용했을 때, 치료 효과가 궁금합니다. 

 

최은진 교수 = 앱스틸라는 최근에 국내 보험 급여 기준이 확정됐고, 이제 막 사용되기 시작했기 때문에 많은 경험을 쌓지 못했습니다. 

 

하지만 제 환자 중 운동을 좋아하고 아주 활발한 중증 A형 혈우병 환자(9세) 케이스가 있습니다. 

 

해당 환자는 돌발 출혈이 잦았습니다. 그런데 8인자에 대한 항체 검사도 음성이고 예방요법에 대한 순응도도 나쁘지 않았죠. 

 

이에 치료제 투여 후 30분경의 활성도를 검사했더니 예측했던 활성도 보다 낮았습니다. 환자의 vWF의 활성도 역시 매우 낮았죠.

 

저는 8번 인자와 vWF와의 결합력의 특성을 고려해 해당 환자에게 앱스틸라를 처방했습니다. 

 

이전 치료제로는 3일 간격의 투여로도 돌발 출혈이 생겨 고생을 했어요. 

 

앱스틸라로 교체한 후 한 달까지도 크게 달라진 양상을 보이지 않았죠. 그렇지만 두 달째부터 서서히 돌발 출혈이 줄어들고 석 달부터는 3일 또는 4일 간격의 투여로도 출혈을 보이지 않았습니다. 

 

약제 투여 후 30분경의 활성도 검사에서 이전에 비해 10% 더 높은 활성도를 확인할 수 있었고, 20회 투여 후 확인한 8인자 항체 검사상 음성이었습니다. 

 

치료제를 교체하고 보호자와 치료자 모두 처음에는 걱정이 많았습니다. 그러나 지금은 모두 만족하며 예방요법을 잘 시행하고 있습니다.

 

Q. 앱스틸라는 국내에서 처방되기 시작한 지 얼마 되지 않았다고 들었습니다. 그렇다면 해외 리얼-월드 데이터에서 앱스틸라 효과는 어떠했나요?

 

씨에스엘베링 코리아 = 미국, 독일 등에서 앱스틸라가 실제 처방된 데이터가 있습니다. 

 

앱스틸라는 임상 연구와 동일한 수준의 낮은 ABR과 AsBR 수치를 기록했죠. 실제 임상에서도 높은 치료 효과를 보였습니다. 출혈이 발생하지 않은 0 bleed 환자 비율 또한 표준 제제 대비 높은 수준이었습니다. 

 

지금까지 앱스틸라 치료 후 항체가 발생한 환자 수는 없었다고 보고됩니다.

 

Q. 혈우병 치료제는 식약처 허가 용량과 급여 용량에서의 차이가 있습니다. 앱스틸라의 권장 용량과 급여 기준은 어떻게 되나요?

 

씨에스엘베링 코리아 = 앱스틸라 투약 용량 및 기간은 8인자 결핍 정도, 출혈 부위 및 출혈 정도, 환자의 임상적 상태에 따라 결정됩니다. 

 

적응증에 따른 12세 이상의 청소년 및 성인의 용법 용량은 초기 권장 용량 20~50IU/kg, 주 2~3회 투여입니다. 

 

12세 미만 소아의 경우, 초기 권장 용량은 30~50IU/kg이며 주 2~3회 투여합니다. 

 

앱스틸라는 높은 청소율을 보이기 때문에 체중에 따라 투여 횟수를 증가시키거나 증량하는 것이 필요할 수 있습니다. 

 

투여 요법은 환자의 임상 반응에 따라 조정할 수 있습니다. 

 

하지만 우리나라에서 처방되는 다른 혈우병 치료제들과 마찬가지로 이러한 권장 용량과 급여 기준은 실제 치료에서는 다르게 적용됩니다.

 

앱스틸라 급여 기준은 기존 반감기 연장 제제와 동일합니다. 

 

입원 환자는 허가사항 범위 내에서 투여하며, 외래 환자의 경우 1회 투여 용량 20~25IU/kg입니다. 중등도 이상 출혈일 경우 최대 30IU/kg까지 투여할 수 있어 적응증 용량과의 차이가 크지 않습니다. 

 

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