이번 기고문은 디지털전환 고품질 설계기반 의약품 제조생산을 위한 지능형 연속공정 플랫폼 구축과 이와 연계된 장비, 부품, S/W 현황 등을 소개하고, 선진국 정부 및 기업의 지원 현황 분석을 통해 국내 제약바이오 기업의 글로벌 제조 경쟁력 강화에 대한 제언을 담았다.
분량이 긴 관계로, 부득이 하게 기고문을 2편으로 나누어 진행한다. 상편에서는 요약문과 서론을 담고, 하편에서 본론과 결론이 이어진다. <편집자 주(註)>
[본론]
◆ 대한민국 바이오 R&D 기술현황
우리나라는 최근 미래융합 바이오 신산업 발굴정책을 발표하거나 지원방안을 수립했다.
그러나 국내 제약바이오 분야는 R&D 투자를 통해 기초 기술 역량은 축적했지만, 이를 기반으로 한 생산 및 제조기술 혁신과 사업화와 연결된 성과는 저조한 수준이다. 더욱이 대외적인 저성장 기조와 생산성 하락 속 국내 의약품 시장은 진퇴양난(進退兩難)인 상태다.
이 상황의 유일한 돌파구는 초격차 기술혁신을 통한 시장 경쟁력 우위 선점뿐이다. 대한민국은 현재 디지털 기술에서는 사물인터넷(IoT), 빅데이터 분야가 성장할 것으로 기대되고 있다. 제약바이오 분야에서는 제조 혁신 및 공정 혁신 기술에 기반한 다양한 첨단 제조혁신 시스템이 성장하고 있다. 이 두 가지 기술의 융합으로 새로운 부가가치 창출 가능성에 기대가 모아지며, 지원방안 등이 검토되고 있다.
◆ 의약품 생산·제조산업의 분류
의약품 생산·제조산업은 기술 발전 분류에 의해 총 4세대로 나눌 수 있다. 1세대(GMP제조 : 1994년), 2세대(Process validation 도입 : 2007년), 3세대(Quality by Design 도입 : 2015년), 4세대(QbD 및 Continuous process, continuous manufacturing : 2020년) 순으로 총 4세대로 분류된다.
2세대(Validation)는 1세대(GMP)의 내용을 포함하며, 3세대는 1, 2세대를 포함해 '의약품 설계 기반 품질 고도화(QbD)'라는 의약품 설계 및 제조 품질관리의 최적 구현 시스템을 2015년경 도입한 시기였다.
이후 차세대 제조혁신으로 알려진 4세대(차세대 QbD, CP&CM)부터는 1, 2, 3세대를 모두 포함하며 추가적으로 제조혁신 기술로 거론되는 연속공정의 적용을 통해 QbD와 연계된 제조혁신 시대로 진입하고 있다.
4세대부터는 의약품 생산 및 제조공정에서 실시간 모니터링과 IoT기술의 접목을 통해 품질 고도화 및 생산 고도화를 추구하는 디지털전환 기반 Pharma 4.0 기반 제조 혁신이 도입 중인 상황이다.
현재 신약 및 개량신약 의약품 등에 대한 연구와 개발에 국가의 많은 연구개발 예산이 투입되고 있으나, 향후 미래 제약-바이오의약품 산업의 육성 및 경쟁력 강화를 위해서는 제조 기반 및 제조 혁신기반 기술개발에 대한 투자가 매우 중요할 것으로 예상된다.
◆ 디지털전환 기반 의약품 제조혁신
이렇게 최근 대두되고 있는 디지털 전환 기반 의약품 제조 혁신이란, 아래 그림과 같이 기존의 생산시스템의 한계를 극복해 비용 및 제조시간을 30~40% 이상 절감하고, 2배 이상의 수익개선이 가능한 기술을 의미한다. 특히, 보통 1~2주 소요되는 생산공정을 0.5~1일만 소요시켜 가격 및 품질 경쟁력을 극대화시키는 혁신적인 제조 생산 기술이다.
제조혁신의 경제적 효과로는 운전비용, 에너지비용, 설비투자비용, 제조소요 시간, 제조소 면적, 제품 불량률 등 비용 및 제조시간의 극단적인 절감 효과가 가격 및 품질 경쟁력 강화로 이어져 실질적인 의약품 수익률이 2배 이상 개선되는 효과가 있을 것으로 예상하고 있다.
이러한 의약품 제조혁신 기술들을 통해 운전 비용은 약 10~40% 절감될 것으로 추정 가능하다. 일반적으로 GMP 의약품 1품목의 연간 운전 비용 추산은 4억1000만원으로, 연속제조혁신 기술이 적용될 경우 2억5000만원으로 절감된다고 알려졌다.
에너지 비용은 약 50~75% 절감될 것으로 추정되며, GMP 의약품 1품목의 연간 에너지비용 추산 11억원에서 연속제조혁신 기술 적용 시 2억8000만원으로 절감된다.
설비투자비용은 약 35~70% 절감될 것으로 추정되며, GMP 의약품 1품목의 연간 제조, 설비투자비용 추산 7억5000만원에서 연속제조혁신 기술 적용 시 2억2000만원으로 절감된다.
제조소요 시간은 약 75~90% 절감될 것으로 추정되며, GMP 의약품 1품목의 FTE(Full time employee) 산출 시간 10일에서 연속제조혁신 기술 적용 시 1~2일으로 75~90% 축소될 수 있다.
제조소 면적은 약 75~90% 절감될 것으로 추정되며, GMP 고형제 의약품의 제조소 평균면적 1104m2에서 연속제조혁신 기술 적용 시 110m2으로 10배 축소될 수 있다.
제품 불량률 역시 약 33~45% 절감될 것으로 추정되며, 매출 2000억원 GMP 생산공장 내 불량 제품 비용 환산 시 약 55억원의 비용 중 양품 비율로 인한 고정비 25억원이 절감 가능하다.
이러한 계산식으로 추측한 의약품 한 품목당 도출되는 가격 및 품질 경쟁력 확보를 통해 전반적으로 약 2배 이상의 수익률이 개선될 것으로 예상할 수 있다.
◆ 글로벌 의약품 제조혁신 기술동향
글로벌 다국적 제약기업의 첨단 의약품 제조혁신 기술을 도입하고자 하는 사례는 2015년을 기점으로 폭발적으로 확대되고 있다.
Jassen의 경우, 2016년에 FDA로부터 기존의 배치 제조공정인 Prezista를 연속 공정으로 변경해 승인받았다.
Puerto Rico의 공장에 Full-scale 연속공정 제조혁신 설비를 건설해 2008년부터 2013년까지 5년간 Rutgers 대학 C-SOPS(Structured Organic Particulate Systems) 기술 연구 센터와의 협업을 통한 Prezista의 연속공정 개발에 대한 연구를 수행해 직타제조공정 플랫폼의 연속공정 라인인 '인스파이어(Inspire)' 설계를 완료했다.
2014년에 인스파이어 라인을 Puerto Rico의 공장에 설치 후, Prezista의 개발을 완료했다. 기존의 배치제조공정은 칭량, 밀링, 혼합, 타정, 코딩의 단위공정들로 이루어져 있으나, 이들을 하나로 통합함으로써 단일 생산 라인의 연속공정으로 발전시켜 PAT(Process analysis technology)를 통해 연속공정으로 생산되는 정제의 함량균일성을 실시간으로 평가되도록 완성했다.
연속공정을 통해 기존의 제품 품질을 유지하면서 제조 및 시험주기를 단축하고, 폐기물로 인한 환경에 미치는 영향을 줄이며 공정에 대한 위험성을 낮췄다.
연속공정은 기존의 제조 방식에 비해 33% 가량의 폐기물을 감소시켜 제조 수율 상승시켰으며, 기존의 배치 시스템에서 1000kg을 생산하는 데 13일이 소요됐으나, 동일한 양을 연속공정으로 제조하였을 때, 1.1일만 소요됐다.
즉, 제조혁신 기술이 적용된 연속공정 시스템은 완제의약품 제조에 소요되는 시간을 70% 정도 단축 가능했으며, 기존의 배치공정시스템에서는 반제품시험과 출하시험에 평균 약 30일이 소요됐지만, 연속공정시스템의 도입으로 실시간으로 약 5일만에 획기적 단축에 성공하는 역량을 보여줬다.
2015년에 두 번째 연속공정 라인인 습식과립플랫폼인 'C100'은 이탈리아에 설치했다. 2018년에 습식과립 연속공정으로 생산한 첫번째 완제의약품을 출품했고, 습식과립 의약품 플랫폼의 연속공정은 원료의 주입, 혼합, 과립, 정립, 후혼합, 타정의 단위공정이 모두 연속적으로 이뤄지는 제조가 가능했다.
Novartis는 2007년부터 10년간 6500만 달러를 투자해 의약품 생산 방식의 효과적인 변경을 목표로 MIT와 협력연구를 수행 중이다.
Novartis의 전문가와 MIT의 과학기술을 통해 기존의 배치형 제조방식을 연속생산공정으로 대체하기 위한 새로운 연구를 진행, 새로운 제조혁신 기술들을 개발하고 있다.
MIT에서 연속공정 변경에 필요한 기초기술을 선행연구 한 후, 이를 기반으로 Novartis에서 자사의 의약품을 이용해 시생산 규모에 적용시키는 연구를 수행 중인 것으로 알려져 있다.
2017년에 스위스 바젤에 제조혁신을 도입한 연속공정시스템을 갖춘 시설을 설립한 후, 연속공정 개발로 의약품 생산시간을 90% 단축하고, 생산비용을 30%까지 절감하는 기염을 보였다.
원료 및 부형제 등 투입 물질들의 반응이 완료되면, 연속공정시스템을 통해 혼합물을 건조, 과립화, 타정까지 수행해 정제 생산을 완료했다. 연속 생산 공정의 multiple vertical chemical reactor를 통해 원료의약품은 다양한 화학반응을 연속적으로 수행 가능함을 보였으며, 컴퓨터 소프트웨어를 통해 생성된 화합물의 반응과 품질을 효과적으로 관리하는 역량도 보여줬다.
Multiple vertical chemical reactor는 기존의 방식과 비교해 화학반응에 제한을 두지 않으므로 다양한 화합물의 안전한 생산이 가능했다. 또한 연속공정을 통한 Scale-up 개념이 없기 때문에 다양한 크기의 배치를 시간에 따라 즉각적으로 반영할 수 있으며, 특수 제품을 위한 소규모 배치 생산이 가능하다.
또한, 연속공정은 다양한 공정변수를 적용시킬 수 있어, 소규모 생산이 가능하므로, 환자맞춤형 의약품을 생산하는 데에 매우 유용한 생산방법으로써 활용이 가능하다.
Vertex는 2015년에 연속공정을 통해 낭포성섬유증 의약품인 'Orkambi'를 생산해 최초로 FDA 허가를 받았다. 이후 2018년에 'Symdeko'를 규제기관으로부터 승인받았다. 이들 의약품은 모두 제조혁신기술이 가미된 연속공정시스템을 통해 도출된 의약품들이다.
Vertex는 전체 의약품 생산공정의 연속공정화를 구축해 이를 다양한 제품에 적용가능하게 설계했고 이 연속공정시스템에서는 원료의약품의 분사부터 제조까지의 과정이 일련의 과정으로 진행되도록 개발했다.
이 시스템에서는 기존 원료 단위에 따른 배치단위가 불필요했으며, 습식과립 플랫폼을 통한 Orkambi의 생산을 위한 연속공정에는 혼합, 과립, 건조, 정립, 타정, 코팅의 단위공정으로 모두 구성됐다.
또한 Roller compaction을 통한 건식과립 플랫폼과 직타제조공정을 통한 정제 생산도 가능해 다양한 다품종소량생산 제품에 적용이 가능하다고 알려져 있다.
연속공정을 통한 의약품 정제의 생산은 원료 투입 단계에서부터 코팅된 정제를 얻기까지 단 90분이면 충분하다. 각 단위 공정에 따른 공정분석기술(PAT)을 통해 효과적 품질관리가 가능했으며, 우수한 품질의 의약품 생산이 가능함을 입증했다.
원료물질 및 혼합물에 대한 특성평가가 실시간 NIR 측정을 통해 실시되고 있으며, 건조 공정 중 NIR 및 Laser diffraction을 통해 과립의 균일성, 수분함량 및 입자크기 평가도 가능하다.
또한 후혼합 공정 중 NIR을 통해 최종 혼합물의 특성을 실시간으로 평가하고, 타정공정에서 생산되는 정제의 무게, 경도, 두께를 확인하며, Raman 분광법을 이용해 원료의약품 및 완제의약품의 물리적 특성 및 필름 코팅의 두께를 평가하는 등 QC직원에 의해 이루어지던 Off-line 검사 및 실험이 제조혁신형 시스템 내에서 On-line으로 자동화돼 다양한 In process control 검수가 가능함을 보여줬다.
다국적 글로벌 빅파마인 Pfizer는 2018년에 연속공정 제조시스템을 통해 급성골수성백혈병 치료제인 'Daurismo'정을 생산했으며, 규제기관인 FDA로부터 허가를 받았다.
Pfizer는 2017년에 Freiburg의 새로운 공장에서 연속공정 설비를 위한 첫 준비를 시작했다. Pfizer의 독자적인 제조기술이 대부분 반영되어 있는데, Pfizer의 연속공정설비는 'Continuous mixing' 기술이 도입됐다고 알려져 있다.
이 기술이 도입된 혼합공정은 캡슐을 제조하기 위해 대량의 균일한 혼합물이 중단없이 연속적으로 제조됨을 보여줬다. Continuous mixing 기술은 원료의약품 및 첨가제를 모두 혼합해 균일한 혼합물을 생성하는데, 이 기술의 도입으로 인해 공정 시간 및 비용을 두배 이상 절감하고 오류로 인한 위험을 감소시켜 품질 개선 가능성을 보여준 사례다.
Pfizer는 새로운 연속공정 시설을 위해 대부분의 생산공정 및 공정변수를 재설계했다. 새로운 공정에서는 500~1000kg의 투입물질을 칭량한 후 Big bag에 넣어 사용한다고 알려져 있다.
아래 사진과 같이 Big bag을 사용해 원료의약품 및 첨가제를 투입했으며, 이러한 방법을 통해 원료물질을 수송하고 준비하는데 걸리는 시간을 대폭 감소시켰다.
완제의약품의 품질을 보장하기 위해 NIR을 통해 Big bag의 순도 및 균일성을 모든 공정이 진행되는 동안 지속적으로 평가하고 제어하였으며, Big bag에서의 혼합물의 혼합균일성을 확보하는 것은 기존의 배치 제조 시스템을 연속공정으로 전환하는 데 있어서 중점이 되는 부분이다.
Pfizer의 연속제조기술은 원료물질의 투입에서부터 완제품의 이송까지 모든 단계의 공정이 중단 없이 진행됨을 보여준다. Pfizer의 연속공정은 원료 및 투입물질의 검사, 칭량, 분주, 포장, 세척 과정을 모두 포함하며, 이는 자동적으로 수행된다. 원료 및 투입 물질을 연속공정의 모든 단위공정에서 제조생산공정의 중단 없이 추출해 평가가 가능한 시스템으로, 이를 통해 높은 수준의 품질 관리가 가능함을 보여줬다.
2013년에 GEA, G-CON과 협업해 최초의 모듈식 이동 가능한 경구용 고형 제제의 제조 시설을 설계하기 위한 목적으로 이동식 GMP 모듈인 PCMM(Portable, Continuous, Miniature and Modular)을 개발했으며, 2017년 5월에는 PCMM 기술이 적용된 새로운 생산 공장의 건설이 시작됐다.
고품질 신약 개발의 가속화가 가능하도록 PMCC 공장은 Continuous mixing 기술을 적용해, 완전 자동화된 폐쇄형 제조 시스템으로 시간당 최대 30 kg의 정제를 생산하고 관리할 수 있는 지속적이고 유연한 시스템을 구축했다. 이 시스템은 임상 및 안정성 시험을 위한 소량 생산에 적합하며, 시생산을 위한 대량 생산도 가능하다고 알려져 있다. PMCC 공장의 연속공정시스템은 칭량, 혼합, 과립, 타정의 단위 제조공정을 포함하고 있으며, PMCC 공장은 매우 소규모로 설비의 크기가 작아 공간 활용도가 높다. 모듈식 wall system으로 GMP 표준에 부합하고, 청정한 환경에서 의약품의 연속생산이 가능한 시스템이다.
미국의 다국적 제약기업인 글락소스미스클라인(GSK)은 2019년에 비용 효율성을 향상시키기 위해 500억 달러 규모의 기술을 디지털 기술기반 제조혁신형 연속공정 생산공장을 싱가포르에 설립했다.
GSK는 디지털기반 연속생산 기술개발에만 실질적으로 5-6년 동안 진행한 기업이다. GSK의 제조혁신형 연속생산기술은 공간 활용도가 높아 작은 공간에서 운영이 가능하며 비용이 크게 절감된다고 알려져 있다.
이 제조혁신 기술을 테스트하는데 최대 5000만 달러를 투자했으며, 현재 사용되는 규모와 비교해 1/9의 공간으로 의약품의 생산이 가능하다고 보고하고 있다. 연속공정을 통한 의약품의 생산은 제조시간, 공정시간, 비용, 탄소 배출의 양과 속도를 줄일 수 있으며, 원자재 사용 및 폐기물의 감소로 수율을 개선하고 에너지 비용을 절감할 수 있음을 보고했다.
연속공정에서 사용되는 검사에 매우 소량의 시료만이 필요하고 또한 속도는 훨씬 빠르므로 기존 방식에 비해 매우 효율적임을 선전하고 있다. 기존의 중금속 또는 효소를 통한 촉매반응을 대체할 것이며 GSK에서 현재 생산되고 있는 절반 이상의 의약품이 이 연속생산기술을 통해 생산될 것임을 시사했다.
신규 연속공정시설은 R&D Pilot 공장으로 사용돼 임상 시험용 원료의약품의 생산을 가속화시키고 있음을 보고했다. 이 연속생산공장에서 최초로 개발된 만성 신장 질환 관련 빈혈 치료제인 Daprodustat는 현재 미 FDA에서 승인된 경구용 의약품이다. 연속공정시스템에서 원료 물질은 작은 튜브나 채널을 통해 지속적으로 배출되며 일반적으로 수 밀리미터의 지름을 통해 생산이 가능하다.
GSK는 Secondary Process Intensification 프로젝트를 통해 싱가포르와 미국에 연속공정 공장과 연속공정 pilot plant를 각각 설립해 다양한 연구를 수행 중이다.
연구중심의 세계적인 제약기업 일라이릴리(Lilly)는 디지털기술이 가미된 연속공정설비의 대부분을 직타형 제조공정 플랫폼으로 설계했다.
최근 발매되고 있는 부형제들이 우수하기 때문에 원료의 주입, 혼합, 타정의 세 단계의 단위 공정만 연결된 시스템을 구축하고 집중하고 있다.
제조혁신 시스템 내 Loss in Weight(LIW) feeding은 K-Tron 20 또는 K-Tron 30이라 불리우는 시스템을 통해 원료의약품 및 첨가제를 공급한다. 각각의 feeder는 연속공정에서 요구되는 공급속도에 따라 조절 및 관리가 가능하며, 쉽게 변경 및 조절이 가능하도록 설계했다. Feeder에 대한 공정변수로는 Feeder size, screw type, hopper size, tuning method를 설정해 각 주성분 및 부형제의 공급을 담당하도록 설정하고 있다.
Gericke GCM 350에서 혼합 공정이 수행되고, Korsch XL200에서 타정공정이 연속적 수행되도록 구성한 시스템이며, 생산되는 정제에 대한 물리적 특성을 NIR을 통해 실시간으로 평가하는 등 직타형 연속생산 연속공정 시스템에 집중하고 있다.
2017년에 FDA로부터 폐경 여성의 유방암치료제인 경구형 고형제 Verzenio를 승인받았다. Verzenio는 Lilly의 파이프라인 중에서 연속공정을 통해 제조된 최초 의약품으로, 기존의 배치시스템과 동일 규모로 제조되고, large-scale의 혼합공정을 in-line 혼합공정으로 대체했다. 이에 장시간이 소요되는 후반부 배치생산공정이 불필요해 Verzenio의 생산소요 시간이 50%이상 크게 단축되었음이 보고되고 있다.
<(왼쪽부터)Lilly의 직타 공정 플랫폼을 위한 연속공정 시설의 모식도, Lilly의 Indianapolis 공장에 있는 연속공정 시설, 자료제공=김주은 교수>
[결론]
미국과 중국 등 글로벌 패권 경쟁과 대내외 저성장 기조, 그리고 각국의 리쇼어링 현상에 의해 대한민국의 미래는 밝지 않은 상황이다.
그 중 대한민국의 제약바이오 산업은 고부가가치를 창출하는 신성장동력이자 한국경제를 이끌 미래먹거리 산업으로 주목받고 있으나 시장의 핵심 경쟁력인 가격 및 품질 경쟁력이 미진해 중국, 인도 등에 밀리고 있는 실정이다.
이를 극복하기 위해 디지털전환 의약품 제조혁신, 공정혁신 등의 첨단 제조혁신 기술개발이 완성된다면, 제약바이오산업의 가격 및 품질경쟁력이 크게 상승해 신약개발 시간 및 생산비용 단축, 글로벌 경쟁력 강화, 의약품 산업 관련 전후방 산업 발전, 고용 창출 효과까지 기대할 수 있을 것이다.
실질적으로 의약품 제조 및 공정, DB, 첨단 지능형 디지털전환 기술, 고품질 의약품 설계기술 등의 접목으로 의약품 제형과 제조공정 설계를 최적화하고, 제조품질관리에 소요되는 시간과 비용을 대폭 감소해 최적의 의약품 제조 및 생산을 통한 저비용 고효율 의약품 생산이 가능하다면 극단적으로 제조 비용이 감소돼 수익률을 개선할 수 있을 것으로 기대된다.
또한, 우리나라의 초고령화 사회 진입에 따른 국민 의료비 지출 증대 및 건강보험 재정악화 등에 대비해 제약바이오 의약품 원가절감 유도를 통한 보험 재정 건전성 확보를 기대할 수 있고, 신규 일자리 창출 가능이 가능해지며, 디지털전환 의약품 제조혁신 기술개발사업 완료 시 국내 바이오의약품 산업·기술 경쟁력을 확보하고 글로벌시장에서 지속적 우위 선점이 가능할 것으로 기대된다.
디지털전환 기반의 의약품 제조혁신 사업을 통해 국내 자체 원료의약품 생산이 가능하도록 제조 경쟁력 강화 시 수입 원재료 대체효과는 약 4조4000억원 규모에 육박하며, 현재 중국산 원료는 국산대비 20~30% 저렴하나, 제조비용을 단지 30%만 절감시켜도 가격경쟁력 제고로 인해 약 50%의 가격 절감 효과가 발생될 것으로 기대되고 있다.
의약품 제조혁신 기술의 완성은 향후 가격 및 품질 경쟁력을 갖춘 대한민국 의약품이 세계 시장 점유율 확대에 큰 기여를 할 수 있음을 보여줄 수 있다.
디지털전환 의약품 제조혁신기술은 공정 및 제조를 위한 신기술의 빠르고 유연한 대처가 가능하다. 경제적인 개발과 상용화를 위해 산학연 협동연구 및 투자의 형태로 시너지 효과를 창출하며, R&D연구개발에 따른 위험부담을 최소화하고, 규제당국과의 인허가 관련자문 등을 사전에 실시하는 등 기존 제약바이오의약품 R&D 분야의 미지원·미충족 영역을 지원하는 역할을 톡톡히 할 것으로 기대된다.
디지털 전환 의약품 제조혁신 기술은 의약품 자동화 생산 장비 및 핵심요소기술 등의 확보를 통해 신약개발 가속화 및 글로벌 가격 경쟁력, 품질/제품 경쟁력 강화와 국내 제약바이오 기업들의 해외시장 진출, 국제적 위상 강화 및 비교 우위의 경쟁력을 가질 수 있어 세계 시장에서 한국 제약업계의 확장이 기대되는 기술로 예상되는 만큼 지속적인 지원 체계 확보가 필요하다.
[본론]
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