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암세포 사멸 위한 '마커'‥치료 효과 높이는 'key'

PP pathway·ROS·67LR‥암세포 발현과 연관있는 것으로 밝혀져

박으뜸 기자 (acepark@medipana.com)2017-02-28 06:06

[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 많은 연구가 진행됐음에도 불구하고, 암은 여전히 우리에게 정복되지 않은 대상으로 남아있다.
 
이에 발생된 암조직을 기원 조직 혹은 분자 `마커`로 분류하고, 그에 최적화된 항암 후보물질을 처리함으로써 다양한 암들을 정복하고자 하는 시도가 이어지고 있다.
 
이러한 연구는 앞으로 더 가속화 될 것으로 보인다. 암 및 난치병 질환의 치료를 위한 맞춤형 의학에 대한 관심이 높아지면서, 대량의 정보를 이용해 다양한 암세포를 또 다른 새로운 기준으로 분류하는데 많은 시간과 돈을 투자할 것이기 때문이다.  
 
한국분자·세포생물학회 민나영 연구원(중앙대학교 생명과학과 박사후 연구원)이 작성한 '암세포 특이적 세포사멸을 위한 분자 마커의 발굴' 논단에 따르면, 암세포의 대사는 정상세포와 확연한 차이를 보인다.
 
암세포는 지속적인 증식을 유지해야 하고, 세포 사멸을 위한 signaling pathway를 피해야 하며, oxidative damage의 축적을 최소화해야 하는 숙제를 안고 있다. 이것을 기반으로 현재 종양 치료제들은 anticancer therapy를 위한 타깃을 기반으로  연구되고 있다.
 
암세포의 대사과정을 저해함으로서 항암효과를 확인하고자 했던 접근 중 가장 먼저 타깃이 되었던 것은 `DNA 합성` 과정이었다. 여기엔 5-Fluorouracil(5-FU), cytarabine(Ara-C), methotrexate가 포함되며 이 물질은 모두 뉴클레오티드 생합성 경로를 막음으로써 암세포의 증식을 막는다. 그러나 이 물질들은 암세포 특이성이 떨어졌기 때문에 여러 보완법이 필요했다.
 
정상세포들은 뉴클레오시드를 포함한 외부 영양물질로부터 뉴클레오티드를 주로 얻게 되는 반면, 암세포의 경우 pentose phosphate pathway(PP pathway), 글루타민분해과정(glutaminolysis) 그리고 TCA cycle의 endogenous pathway를 활성화 시킴으로써 부족한 뉴클레오티드를 추가 생성하게 된다. 이 중 `PP pathway`는 암세포 특이적 세포사멸을 유도하기 위한 좋은 타깃으로 알려져 있다.
 
민 연구원은 "흥미롭게도 PP pathway는 다양한 암세포에서 활성화돼 있고, 우리가 익히 알고 있는 발암과 관련된 종양유전자 및 종양 억압 유전자들이 PP pathway activator 및 repressor로 작용하는 것으로 보고돼 있다. 이 경로를 저해할 경우 암세포 특이적 반응을 유도할 수 있을 뿐만 아니라, 굉장히 다양한 암을 대상으로한 항암 효과를 기대할 수 있을 것으로 생각된다"고 말했다.
 
또다른 암세포 특이적 사멸 타깃은 `ROS(reactive oxygen species)`가 제시되기도 한다. 암세포는 지속적인 증식을 위해 많은 ATP를 합성해야 하며, 정상세포 보다 높은 수치의 ROS를 생성하는 것으로 알려져 있다.
 
이에 따라 최근 암의 stage가 높아질수록 ROS의 레벨이 더 높다는 근거를 기반으로, 외부 처리에 의해 세포 내 ROS 레벨을 증가시켜 암세포를 선택적으로 사멸시키고자 하는 전략이 이어지고 있다.
 
타우로리딘(Taurolidine), 파이퍼롱구민(Piperlongumine), EGCG은 암세포 특이적 ROS 유도를 통해 암세포의 세포사멸을 이끄는 분자들인데, 이들 분자들은 암세포의 타입이나 기원 조직과 상관없이 세포사멸을 유도한다는 점, 정상세포에는 세포사멸을 유도하지 않는다는 점, 그리고 ROS 생성 억제제인 N-acetylcysteine(NAC)의 처리에 의해 암세포의 세포사멸 효과가 극감한다는 것이 공통점이다.
 
민 연구원은 "아쉽게도 암세포 특이적 ROS 생성을 통해 암세포를 선택적으로 죽이고자 하는 방안은 이미 이러한 효과를 보이는 여러 항암 후보물질이 있음에도 불구, 명확한 분자기전은 밝혀지지 않은 상태에 머물러 있다. 향후 이러한 분자기전이 밝혀질 경우 암세포 특이적 세포사멸을 유도하기 위한 강력한 분자 마커를 발굴 할 수 있을 것으로 기대된다"고 말했다.
 
이외에도 `67 kDa lamine receptor(67LR)`는 laminin-binding 단백질로 특이적으로 암세포막에 위치함은 물론, 암세포의 칩입, 부착, 세포자멸, 혈관형성 등 암의 여러 특징에 관여해 있는 것으로 알려져 있다.
 
이러한 사실은 67LR가 정상세포에 대한 영향 없이 암세포를 죽이기 위한 분자 마커로써의 활용 가능성이 높다는 사실을 시사한다. 최근의 연구에서는 67LR이 다양한 암세포에서 과발현 돼 있으며, 암세포의 stage가 높아짐에 따라 그 발현도 증가하는 것으로 보고됐다. 
 
민 연구원은 "암 치료를 위한 접근 방식은 저마다 다르지만, 암치료의 최종 목적, 즉 '정상세포에 영향을 주지 않으면 서 암세포 특이적으로 세포사멸을 유도한다'는 목적은 동일할 것이다. 분자 마커 이외에 도 다양한 마커가 존재할 가능성이 충분히 있으나 실제로 환자들에게 적용하기 위해서는 추가적인 연구가 필수적인 상태이다"며 아쉬움을 표했다.

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