[메디파나뉴스 = 정윤식 기자] 대한내분비학회가 'Finding an Endocrine Solution in Practice'를 주제로 지난 2024년 3월 17일 일요일 세종대학교 광개토관 컨벤션홀에서 제58회 연수강좌를 진행했다.
연수강좌는 부신/뇌하수체, 갑상선, 당뇨병, 골대사 등 다양한 내분비질환에 대한 프로그램으로 구성됐다. 이와 함께 연수강좌에서는 스타틴을 활용한 심혈관질환 관리전략에 대한 강의도 마련됐다.
한림의대 홍은경 교수(한림대학교동탄성심병원 내분비내과)가 좌장을 맡은 가운데, 부천세종병원 내분비내과 정수진 과장은 'Cutting edge care of pitavastatin with ezetimibe combination therapy'를 주제로 강연을 진행했다. 강연에서는 다양한 임상연구들에서 확인된 피타바스타틴(제품명 리바로)과 피타바스타틴/에제티미브 복합제(제품명 리바로젯)의 심혈관 혜택과 신규 당뇨병 발생(NODM) 안전성 관련 내용이 발표됐다.
◆ 피타바스타틴의 임상적 효과
강연에서는 LDL-콜레스테롤(LDL-C) 강하가 심혈관질환 위험 감소를 위한 핵심전략이라는 점, 그리고 스타틴이 LDL-C 강하의 주요 전략이라는 점이 먼저 강조했다. 정수진 과장은 "스타틴부터 최근의 PCSK9 억제제까지 LDL-C의 강하가 심혈관질환 위험 감소와 연결돼 있고, 스타틴은 메타분석 연구(JAMA. 2016)에서 확인된 것처럼 LDL-C 강하, 심혈관질환 위험 감소의 주요 전략이다"라고 정리했다.
그리고 피타바스타틴도 유의한 LDL-C 강하효과를 보이는 스타틴으로 제시했다. 피타바스타틴의 주요 임상연구(무작위 대조군 임상시험 5건, 전후 비교연구 42건)를 대상으로 한 코크란 메타분석 연구(Cochrane Database Syst Rev. 2020)에서 피타바스타틴 1mg/day, 2mg/day, 4mg/day는 각각 LDL-C를 33.2%, 38.65%, 44.0% 감소시킨 것으로 나타났다.
◆ REAL-CAD 연구
정수진 과장은 피타바스타틴의 주요 임상시험으로 REAL-CAD 연구(Circulation. 2018)를 소개했다. 미국심장학회/미국심장협회(ACC/AHA) 가이드라인에서는 REAL-CAD 연구를 근거로 일본인 관상동맥질환 환자에서 중간 강도의 피타바스타틴의 혜택을 보였다고 제시했고, 일본심장학회(JCS) 2018년 급성관상동맥증후군(ACS) 진단 및 치료 가이드라인에서는 REAL-CAD 연구와 이전의 혈관내 초음파 연구를 근거로 ACS 환자의 1차 치료전략으로 피타바스타틴을 권고했다.
REAL-CAD 연구는 일본인 안정형 관상동맥질환 환자 1만3054명을 대상으로 피타바스타틴 1mg과 4mg의 심혈관질환 관련 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 허혈성 뇌졸중, 입원이 필요한 불안정형 협심증의 통합 발생률을 비교했다.
연구결과 피타바스타틴 4mg은 1mg 대비 LDL-C, 중성지방(TG)를 더 큰 폭으로 감소시켰고, HDL-콜레스테롤(HDL-C)은 높인 것으로 나타났다. 고민감성-C반응성 단백질(hs-CRP) 수치는 피타바스타틴 4mg군에서만 감소했다.
1차 종료점을 평가한 결과 피타바스타틴 4mg은 1mg 대비 위험이 19% 유의하게 낮았다(HR 0.81, P=0.01). 1차 종료점에 관상동맥 재관류술까지 더한 2차 종료점 평가에서도 피타바스타틴 4mg군이 1mg군 대비 17% 유의하게 낮았다(HR 0.83, P=0.002). 하위분석에서 당뇨병 유무, LDL-C 95mg/dL 전후, hs-CRP 1mg/L 전후로 구분해 분석했을 때도 피타바스타틴 4mg의 혜택이 일관되게 나타났고, 횡문근융해증, 신규 당뇨병 발생(NODM)을 포함한 안전성 프로파일은 양군에서 유사했다.
◆피타바스타틴/에제티미브의 고강도 LDL-C 강하
강연에서 정수진 과장은 스타틴 단독요법만으로는 적절한 LDL-C 조절이 힘들다는 점을 지적됐다. 한국·지질동맥경화학회(KSoLA) 2022년 이상지질혈증 가이드라인에서는 심혈관 위험도를 평가해 초고위험군, 고위험군, 당뇨병 환자군, 중등도 위험군, 저위험군으로 분류해 LDL-C 목표수치를 각각 55mg/dL 미만, 70mg/dL 미만, 100mg/dL 미만, 130mg/dL 미만, 160mg/dL 미만으로 적극적인 조절을 강조했다.
그렇지만 심뇌혈관질환 환자의 대부분이 LDL-C 목표수치에 도달하지 못하는 것으로 나타났다. 국내 연구(Lipids Health Dis. 2020)에서 뇌졸중, ACS, 관상동맥심질환, 말초동맥질환, 고위험 당뇨병 환자(목표수치 LDL-C 70mg/dL 미만), 고위험군이 아닌 당뇨병 환자(목표수치 LDL-C 100mg/dL 미만)의 경우 LDL-C 목표수치 도달률은 30%에 미치지 못했다.
국내외 가이드라인에서는 복용가능한 최대용량의 스타틴으로도 LDL-C 목표수치에 도달하지 못하면 비스타틴 약물의 추가를 권고하고 있다.
이런 가운데 피타바스타틴/에제티미브 복합제는 적절한 치료전략으로 제시되고 있다. 피타바스타틴/에제티미브 복합제와 피타바스타틴 단독요법과 비교한 3상임상(Clin Ther. 2022)에서 피타바스타틴 2mg/에제티미브 10mg 복합제와 피타바스타틴 4mg/에제티미브 10mg 복합제는 8주 시점 베이스라인 대비 50% 이상의 LDL-C 감소효과를 보였고, 각각 피타바스타틴 2mg, 피타바스타틴 4mg보다 높은 감소 효과를 보였다(피타바스타틴 2mg -33% vs 피타바스타틴 2mg/에제티미브 10mg -52%, 피타바스타틴 4mg -41% vs 피타바스타틴 4mg/에제티미브 10mg –54%).
8주 이후 피타바스타틴 단독요법군으로 피타바스타틴/에제티미브 복합제군으로 전환해 20주까지 투여했을 때도 양군의 LDL-C가 70mg/dL 미만으로 감소했다.
당뇨병 전단계 환자를 대상으로 한 LDL-C 강하율 분석에서도 피타바스타틴 2mg/에제티미브 10mg군에서는 51%, 피타바스타틴 4mg/에제티미브 10mg군에서는 61% 감소한 것으로 나타났다. 약물이상반응은 단독요법과 복합제에서 유사하게 나타났다.
◆HIJ-PROPER 연구
HIJ-PROPER 연구(Eur Heart J. 2017)는 ACS를 동반한 이상지질혈증 환자에 대한 주요 근거로 제시됐다. 일본인 환자를 대상으로 피타바스타틴 1~4mg/에제티미브 10mg 복합제군이 피타바스타틴 1~4mg 단독요법 대비 혜택을 보였다. 비교 결과 LDL-C 강하율은 복합제군 51.7%, 단독요법군 37.6%로 차이를 보였고, 1차 종료점(모든 원인 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중, 불안정 협심증, 허혈증 유발 재관류술의 통합 발생) 위험도 복합제군이 11% 더 낮았다(HR 0.89, P=0.152).
1차 종료점이 통계적 유의성에 도달하지 못한 이유로 경피적 관상동맥 중재술(PCI)을 받은 환자의 비율은 양군 모두 95% 이상, 모든 원인에 의한 사망, 비치명적 심근경색증 등 심혈관질환 발생률은 복합제군 4.9%, 단독요법군 7.0%로 전반적으로 낮았다는 점이 꼽혔다. 이미 치료를 받아 안정적인 환자군의 비율이 높았다는 것이다.
정수진 과장은 하위분석에서 LDL-C 131mg/dL 이상 환자에서는 단독요법군 대비 복합제군의 심혈관질환 발생 위험이 28% 더 낮았다는 점(HR 0.72, P=0.007), 위험도가 높은 ST분절상승 심근경색증(STEMI) 환자에서 피타바스타틴/에제티미브 복합제가 피타바스타틴 단독요법 대비 심혈관사건 위험을 23% 낮춘 것으로 나타났다는 점(HR 0.77, P=0.02)은 이를 뒷받침해주는 부분이라고 부연했다.
◆스타틴의 당뇨병 위험
정수진 과장은 피타바스타틴의 NODM에 관련해 2022년 리뷰 논문(Cardiovasc Diabetol. 2022)에서 피타바스타틴이 당뇨병 고위험군이나 당뇨병 전단계, 대사성질환을 동반한 당뇨병 환자에서 최적의 선택약물로 꼽혔다는 내용을 제시했다. 리뷰 논문에서는 당뇨병이 있거나 당뇨병 위험이 높은 환자에서 더 높은 LDL-C 감소가 필요해질 경우 다른 스타틴으로의 전환이 아닌 에제티미브 추가전략을 권고했다.
심혈관질환 1차 예방환자를 대상으로 한 메타분석(BMJ. 2021)에서 다양한 스타틴을 비교한 결과 피타바스타틴은 당뇨병 발생 위험도를 유의하게 24% 감소시켰다. 또 로수바스타틴, 아토르바스타틴 대비 피타바스타틴은 당뇨병 발생 위험을 감소시켰고, 반대로 아토르바스타틴은 피타바스타틴 대비 당뇨병 발생 위험이 49%, 로수바스타틴은 50% 높았다.
국내 급성 심근경색증 환자를 대상으로 피타바스타틴 2, 4mg, 아토르바스타틴 10, 20mg, 로수바스타틴 5, 10mg을 비교한 연구(Am J Cardiol. 2018)에서도 피타바스타틴은 아토르바스타틴, 로수바스타틴 대비 NODM 위험이 낮았다.
국내 리얼월드 연구들을 분석한 연구(Cardiovasc Diabetol. 2022 May 23;21(1):82)에서 피타바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴을 180일 이상 복용한 후 NODM 발생률을 비교한 결과 피타바스타틴은 아토르바스타틴, 로수바스타틴 대비 유의하게 28% 낮았다. 개별적으로 비교한 결과에서는 피타바스타틴은 아토르바스타틴 대비 31%, 로수바스타틴 대비 26% 낮았다. 아토르바스타틴과 로수바스타틴 간 NODM은 없었다.
정수진 과장은 "다양한 근거들을 기반으로 세계 32개국 정부기관에서는 피타바스타틴에 ‘당뇨병 위험 징후 없음’으로 공식 승인 받았다"고 정리했다.
◆REPRIEVE
한편 정수진 과장은 항바이러스 치료를 받은 HIV 성인 환자를 대상으로 한 3상임상인 REPRIEVE 연구(N Engl J Med 2023)를 소개했다. 연구에서는 피타바스타틴 4mg을 평균 5.1년 투여해 관찰한 결과 피타바스타틴은 주요 심혈관사건 발생률을 감소시킨 것으로 나타났다. 최초 주요 유해 심혈관사건(MACE) 위험은 위약군 대비 피타바스타틴군에서 35%, 최초 MACE 또는 사망 위험은 21% 낮았다.
특히 아시아 인에서는 1차 종료점 발생 위험이 72% 낮았다(HR 0.28, 95% CI 0.10-0.74). 비치명적 유해사건 위험, 모든 유해사건 발생률은 양군에서 유사했다. 정수진 과장은 "항레트로바이러스제로 치료를 받는 환자에서 중간강도 스타틴으로 유의한 심혈관 혜택을 보였다는 점에서 의미가 있다"고 부연했다.
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