[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] '고혈압'과 '이상지질혈증'을 동반한 환자들이 증가하고 있다. 이에 이들을 함께 치료할 수 있는 '복합제'가 주목 받기 시작했다.
초기부터 최적의 성분 조합을 사용한다면, 두 질환을 보다 효과적으로 조절할 수 있을 것이란 시각이다.
이런 가운데 화이자의
`카듀엣(아토르바스타틴+암로디핀)`은 스타틴(Statin) 계열과 CCB(Calcium Channel Blocker, 칼슘채널차단제) 계열 콤비의 대표 주자다.
카듀엣은 대규모 장기추적 연구를 통해 혈압과 콜레스테롤 동반 관리로, 심혈관질환으로 인한 사망을 감소시키는 이점을 증명했다.
[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기]에서는 2004년 국내에서 최초로 허가받은 CCB 및 스타틴 계열 고혈압-이상지질혈증 치료제
'카듀엣'에 대해 알아본다.
*[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기, 이하 알.쓸.신.약]은 치료제에 대해 '환자의 시각'에서 질문을 만들고, 제약사 관계자나 관련 의사에게 답변을 듣는 코너입니다. 답변 내용은 최대한 쉽게 해설하기 위해 일부 각색될 수 있습니다.
◆ 왜 '고혈압'과 '이상지질혈증'을 함께 관리해야 할까?
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대한고혈압학회, 한국지질동맥경화학회, 대한당뇨병학회가 2018년 공동으로 발표한 Fact Sheet에 따르면, 국내 성인 인구 중 1,100만명 이상이 고혈압을 지닌 것으로 추정된다.
이 중 약 800만명이 고혈압 치료를 받고 있는 가운데, 약 32%는 고혈압-이상지질혈증 치료를 병행하고 있는 것으로 나타났다.
고혈압 치료의 목적은 전체 '심뇌혈관 위험'을 감소시키는 것이므로 이상지질혈증 등 환자가 보유한 다른 위험인자가 있다면 이를 동시에 치료해야 한다.
특히 고위험 고혈압 환자에게 투여하는 지질 강하제는 심뇌혈관질환 예방 효과가 뚜렷한 것으로 나타났다.
그러나 최근 10년 새 심혈관계 질환으로 인한 사망이 지속적인 증가 추세를 보이고 있음에도 불구하고, 대표적인 기저질환인 고혈압과 이상지질혈증 환자 중 각각 64%와 33%만이 치료를 꾸준히 유지하는 것으로 조사됐다. 아울러 질병조절률도 각각 44%와 41%에 불과한 것으로 나타났다.
이런 와중에 '카듀엣'은 CCB(Calcium Channel Blocker, 칼슘채널차단제) 및 스타틴(Statin) 계열 고혈압-이상지질혈증 치료제로 심혈관관질환 다중요법 복합제 시장 내 6년 연속 1위(2014년-2019년 Full Year UBIST 데이터 기준)를 차지한 바 있다.
이처럼 복합제가 강세를 보이고 있는 이유로는, 최근 고혈압과 이상지질혈증의 관리 전략과도 연관된다.
암로디핀 및 아토르바스타틴 복합제 중 카듀엣은 단독 연구를 통해 효능과 안전성을 평가했다.
다양한 인종에서 카듀엣의 고혈압-고지혈증 목표 수치 동시 도달률 평가를 위해 진행된 Gemini-AALA(Australia, Asia, Latin America, Africa/Middle East) 연구에 따르면, 27개국 내 센터를 대상으로 평가 기한인 14주 차에 55.2%의 환자가 목표 지질 및 혈압 수치에 도달한 것으로 확인됐다. 카듀엣 복용 군에서는 주요한 심혈관 사건 발생 위험이 감소했다.
이밖에 2008년 발표된 암로디핀, 스타틴 동시 투여 대비 단일복합제 카듀엣의 '복약순응도' 평가 연구(Adherence with single-pill amlodipine/atorvastatin vs a two-pill regimen) 결과, 암로디핀과 아토르바스타틴 제제를 동시에 투여하는 환자에서의 복약 순응도를 향상시킨 것으로 나타났다. 카듀엣은 고혈압-이상지질혈증 단일제 병용 대비 복용해야 할 약의 가지 수를 줄였다.
고혈압 진단을 받은 18세 이상 성인 환자를 포함한 총 19,447명의 데이터를 분석한 후향적 코호트 연구에 의하면, CCB 또는 스타틴을 6개월 동안 복용한 환자가 카듀엣 또는 CCB+스타틴(2개 약제)로 변경한 후 순응도를 측정한 결과 카듀엣은 순응도는 56.5%로, CCB와 스타틴을 개별적으로 복용했을 때의 약물 순응도 21.4%에 비해 유의하게 높았다.
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Q. 고혈압과 이상지질혈증을 동반한 환자가 많지만 치료율이 낮은 이유는 무엇인가요?
김경호 원장(김경호내과의원) = 고혈압과 이상지질혈증을 바라보는 시각이 조금은 다른 것 같습니다.
먼저 혈압은 누구나 쉽게, 반복적으로 측정이 가능합니다. 이에 고혈압은 조절 여부를 바로 확인할 수 있고 치료율도 높습니다.
하지만 이상지질혈증은 측정을 자주 할 수 없으며, 조절 여부도 혈액검사를 통해서만 알 수 있어요. 그래서 고혈압 대비 치료율이 낮은 편입니다.
Q. 고혈압과 이상지질혈증 동반 치료를 안정적으로 유지하는데 겪는 어려움이 있나요?
김경호 원장 = 아무래도 위에서 잠깐 언급한 것처럼 질환에 대한 인식 차이, 오해 등이 치료를 어렵게 만드는 것 같습니다.
환자들이 고혈압을 치료하지 않으면 뇌졸중이나 심혈관질환이 발생한다는 것은 잘 알고 있습니다. 그렇지만 이상지질혈증과 심혈관질환과의 관련성을 잘 이해하지 못하는 경우가 있습니다.
또한 스타틴 복용 후 혈액검사을 통해 이상지질혈증이 개선된 것을 확인하면, 바로 약제 복용을 중단해도 된다는 환자 분도 있어요. 의사들 중에서도 일부가 LDL-C 수치 목표에 도달하면 스타틴 복용을 바로 중단시키는 경향이 있습니다.
언론 등을 통해 당뇨병 발생 및 근육병증 등 스타틴의 부작용을 너무 과도하게 부각시킨 것도 영향을 줬겠죠. 이 때문에 환자들이 약제 복용을 꺼려하는 경향이 있으며, 환자가 임의로 약을 중단하기도 합니다.
이처럼 환자들이 이상지질혈증 치료를 계속해야 한다는 점을 잘 알지 못해, 고혈압과 이상지질혈증을 동시에 치료하기 어려운 경우가 있습니다.
Q. 고혈압과 이상지질혈증, 두 질환을 동시에 치료하면 생기는 이점은 무엇인가요?
김경호 원장 = 고혈압과 이상지질혈증을 동반한 환자라면 동시에 치료해야 합니다. 이를 뒷받침하는 여러 의학적 근거가 있습니다.
MRFIT 연구를 살펴보면 고혈압과 이상지질혈증을 동시에 치료했을 경우, 단독으로 치료할 때보다 심혈관질환에 의한 사망률의 감소가 뛰어났습니다. 동시 치료에 대한 시너지 효과를 확인한 셈이죠.
그리고 고혈압과 이상지질혈증을 동시에 관리할 수 있는 '복합제'가 이미 시장에 출시돼 있습니다. 예전처럼 고혈압약 따로, 이상지질혈증 약 따로 복용하지 않아도 되는거죠.
약제의 '복약 순응도'는 제5의 활력 징후(vital sign)로 생각될 만큼 중요합니다. 고혈압 약제의 복약 순응도보다 이상지질혈증의 복약 순응도는 떨어집니다. 대표적인 이상지질혈증 약인 스타틴 복약 순응도는 1년 동안 30% 정도로 매우 낮습니다.
약물의 복약 순응도가 떨어지면 심혈관질환의 사망률이 증가됩니다. 그러므로 고혈압과 이상지질혈증이 동반된 경우라면 고혈압약과 스타틴의 단일 제형 복합제(Single pill combination)가 약물 순응도를 높이는데 효과적입니다.
Q. 1일 1회 복용하는 단일제를 병용하고 있는데, 복합제 복용으로 대체해도 되나요?
김경호 원장 = 고혈압약과 스타틴 약제를 각각 단일제로 같이 복용하고 있다하더라도, 고혈압약보다 스타틴의 복약 순응도가 떨어집니다.
특히 방송 등을 통해 스타틴의 부작용이 다뤄져 꺼려하거나, 건강검진등 혈액검사에서 LDL-C 수치가 목표에 도달하면 환자 임의로 스타틴을 복용하지 않는 경우가 많습니다.
하지만 단일 제형 복합제(Single pill combination) 약제를 처방하면, 이런 경우는 줄어들겠죠.
Q. 카듀엣으로 약물 순응도를 높여 혜택을 본 사례가 있을까요?
김경호 원장 = 고혈압과 이상지질혈증 및 협심증으로 내원했던 환자에게 카듀엣을 처방했습니다. 그 결과, 7년 간 약제 순응도를 향상시킬 수 있었고 협심증 진행을 억제할 수 있었습니다.
해당 환자는 7년 전 내원 당시 혈압 152/110mmHg, LDL-C 180 mg/dL으로 고혈압과 이상지질혈증을 동반하고 협심증이 의심되는 50대 환자였습니다.
처음 내원하기 6개월 전부터 주로 아침에 1~2분 정도 흉골하부에 통증이 있다고 호소했으나, 카듀엣 5/20mg과 네비보롤 2.5mg 처방 1달 후 아침 흉통 증상이 소실됐죠. 혈압 수치는 136/86mmHg로 낮아졌습니다.
올해 9월 측정 시 혈압은 108/70mmHg, LDL-C은 75 mg/dL로 흉통이 없는 상태로 고혈압과 이상지질혈증이 잘 조절되고 있습니다.
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'카듀엣'이 복합제 시장에서 호응을 얻은 이유에는 최적의 '성분 조합'이 큰 몫을 차지한다.
카듀엣의 성분 중 하나인 '암로디핀' 성분은 ALLHAT, VALUE, ASCOT 등의 대규모 임상연구 결과를 근거로 미국의 합동위원회(JNC) 및 유럽 심장·고혈압 학회(ESC·ESH)와 같은 세계적인 주요 고혈압 치료 가이드라인 변경에 기여한 바 있다.
아울러 카듀엣의 지질 강하제 성분인 '아토르바스타틴'은 전세계적으로 8만 명 이상의 환자들을 대상으로 실시된 400건 이상의 임상시험을 통해 치료 효과와 안전성 프로파일이 제시된 바 있으며(ALPS-Atorvastatin Landmark ProgramS), 심장혈관 질환 관련 위험성 감소에 대한 12가지 적응증을 보유하고 있다.
고혈압 환자에게서 지질 강하제의 심혈관질환 예방 효과는 분명했다. LDL-콜레스테롤이 130 mg/dL 이상인 심뇌혈관질환이 없는 고혈압 환자 대상으로 스타틴을 투여해 LDL-C 수치를 50% 이상 낮춘 연구 결과 등에서 뚜렷이 확인됐다.
암로디핀과 아토르바스타틴 병용 시 심혈관 사망에 대해서는 2018년 발표된 ASCOT Legacy 연구 결과가 발표된 바 있다.
이는 ASCOT 연구 종료 후 연구에 참여한 환자 중 영국인 환자 8,580명의 15.7(중간값)년간 장기 추적 관찰한 결과다.
연구에 의하면 관상동맥심질환 과거력이 없고, 다중 심혈관 위험 요소를 동반한 고혈압 환자에서 암로디핀과 아토르바스타틴 병용 요법은 혈압과 콜레스테롤 동반 관리의 장기간 심혈관 사망 감소 이점을 제시했다.
또 고혈압 관리 시 '혈압 변동성'은 심혈관계 및 모든 원인으로 인한 사망의 예측 요인으로, 임상 연구 결과 혈압 변동성이 높은 고혈압 환자는 낮은 환자에 비해 뇌졸중 사건 발생 위험이 유의하게 높은 것으로 나타났다. 항고혈압제 성분 중 암로디핀의 혈중 반감기는 35-50시간이다.
ASCOT 임상 연구에서는 암로디핀-아토르바스타틴 병용 투여의 '뇌혈관질환' 예방 효과 데이터도 제시됐다.
암로디핀 또는 아테놀롤 제제를 투여 후, 총 콜레스테롤이 250 mg/dL 미만인 10,305명에게 아토르바스타틴 10 mg 또는 위약을 투여하는 방식으로 진행된 연구 결과, 아토르바스타틴 10 mg 투여군에서 뇌졸중 발생 위험이 위약군 대비 27%감소된 것으로 나타났다.
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Q. 고혈압 환자 중 스타틴 복용이 필요한 환자는 얼마나 있나요? 스타틴 복용 여부가 심혈관질환 예방에 영향을 미치나요?
권혁성 교수(한양대학교구리병원 신경과) = 우선 죽상경화증으로 인한 심혈관질환, 예를 들면 심근경색증, 협싱증, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈, 말초동맥질환이 있었던 환자는 스타틴 복용이 꼭 필요합니다.
그렇지 않은 경우라도, 나이, 고지혈증 수치, 고혈압의 정도, 당뇨의 유무, 흡연 여부를 고려해 스타틴 복용 필요성을 판정합니다.
고혈압이 있는 환자에게 고령, 흡연 중 한가지라도 있는 경우 LDL 수치가 130 mg/dL 보다 높으면 스타틴 사용을 시작합니다. 고혈압만 있는 환자라도 LDL이 160 mg/dL을 넘어가게 되면 스타틴 사용을 권유하고 있습니다.
특히 심혈관질환의 과거력이 있는 환자의 경우 고혈압을 포함해 위험인자가 2개 이상이면, 매우 위험한 환자군으로 분류해 강한 용량의 스타틴을 쓰게 됩니다.
스타틴이 심혈관질환 예방에 어느 정도 영향을 미치는지는, 위험인자를 얼마나 가지고 있냐에 따라 차이가 납니다.
일단 위에서 언급한 스타틴 복용이 필요한 환자의 경우 스타틴을 사용하면 모두 심뇌혈관질환의 위험을 낮출 수 있습니다.
뇌경색이 있었던 환자에서 아토르바스타틴으로 진행한 연구를 보면 연구기간동안 뇌졸중의 발생은 16%, 심혈관질환은 42% 정도 감소했습니다.
여러 연구들을 종합해 보았을 때, LDL을 1 mmol/L 감소시킬때마다 전체적인 뇌졸중의 발생률을 20% 정도 감소시키는 것으로 추정됩니다.
Q. 고혈압 치료제로서의 암로디핀과, 이상지질혈증 치료제로서의 아토르바스타틴이 갖고 있는 장점은 무엇인가요?
권혁성 교수 = 암로디핀과 아토르바스타틴의 공통되는 장점은, 많은 연구를 통해 약의 효과가 입증돼 있다는 점입니다. 그리고 이미 많은 의사들에 의해 처방돼 많은 환자들이 복용해 온 약이죠. 이에 따른 데이터가 있기에 유용성과 예상 가능한 위험성이 잘 알려져 있습니다.
뇌경색 환자를 진료하는 신경과 의사로서, '암로디핀'은 혈압 변동성에 도움이 된다는 점, 고령의 환자에서 안전성이 입증됐다는 점, 그리고 편두통의 예방 효과가 있다는 점이 장점으로 생각됩니다.
'아토르바스타틴'의 경우, 스타틴 치료제들 중 뇌경색 환자에 있어 대규모 무작위 배정 임상연구가 성공적으로 진행돼 의학적 근거를 갖고 있습니다. 또한 저용량에서부터 아주 고용량까지, 용량이 증가할수록 좋은 효과를 보였고 이에 따른 부작용이 많이 증가하지 않았다는 점이 장점입니다.
Q. '혈압 변동성'이 중요한 사망 예측인자라고 들었습니다.
권혁성 교수 = 혈압 변동성의 경우, 뇌경색의 재발에 있어 중요한 요인입니다. 특히 뇌경색이 발생한 초기에 혈압 변동성이 높을 경우, 예후에 안 좋은 영향을 미칠 수 있습니다.
심뇌혈관질환 과거력이 없는 환자일지라도, 혈압의 변동성을 관리하는 것이 뇌졸중의 예방에 도움이 됩니다.
Q. 약물의 반감기 외 혈압 변동성에 영향을 미칠 수 있는 요인이 있을까요?
권혁성 교수 = 혈압의 변동성에 영향을 주는 요인들에는 여러가지가 있습니다.
혈관의 경직도, 리모델링 정도, 자율신경계 이상도 혈압 변동성에 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다. 이는 뇌졸중에도 악영향을 미칠 것으로 생각됩니다.
정리하자면 혈관이 안 좋은 사람이 혈압 변동성도 높고 뇌졸중 발생에 더 취약하게 됩니다.
혈관이 안 좋은 분들의 경우, 고혈압, 당뇨병, 고지혈증, 흡연, 음주, 운동, 스트레스와 같은 위험인자들에 대한 조절이 필요합니다. 또한 담당의사와 상의해 필요한 약을 처방 받고, 꾸준히 복용하는 것이 중요합니다.
그리고 내원한 환자의 혈압 변동성이 클 때 자세히 문진을 해보면, 약을 불규칙적으로 복용하거나, 처방 내역과 맞지 않게 기분에 따라 다른 용량으로 복용하는 경우를 가끔 보았습니다.
이를 보면 환자분의 '복약 순응도'가 혈압 변동성에 영향을 미칠 것이라 보여집니다.
혈압 변동성을 모니터링 하는 방법은 크게 짧은 주기로 하루 내의 혈압 변화를 보는 방법과, 긴 주기로 일간 또는 계절간의 변화를 보는 방법이 있습니다.
일반적으로 짧은 주기 변동성 보다는 긴 주기 변동성이 뇌경색, 심근경색을 포함한 심뇌혈관 질환과 사망률 그리고 콩팥 질환들과 연관돼 있다고 알려져 있습니다.
혈압약을 처방받으러 가기 전에, 혈압을 측정한 시간과 혈압수치를 적어서 가져가면 도움이 됩니다. 요새는 혈압을 기록하고 관리하는 앱 및 기기도 많아 도움을 받을 수 있습니다.
Q. 고혈압 환자 중 특히 암로디핀+아토르바스타틴 병용 요법을 우선 고려해야 하는 경우가 있을까요?
권혁성 교수 = 혈압약과 고지혈증약 선택에는 나이, 기저질환, 부작용등 여러가지 요소가 고려됩니다.
앞서 말씀드린 바와 같이, 암로디핀은 혈압 변동성에 도움이 되며, 두통에 대한 예방 효과를 가지고 있습니다. 아토르바스타틴의 경우 뇌경색 환자에 대해 이차적인 예방 효과 근거가 많기에, 뇌경색이 있었던 환자들에게 많이 사용이 되고 있습니다.
환자분이 약 알수에 대한 부담이 많거나 약에 대한 복약 순응도가 낮을 것으로 생각되는 경우, 복합제를 사용하고 있습니다.
Q. 고혈압-이상지질혈증 복합제 품목이 많습니다. 카듀엣만의 차별성이 있나요?
화이자제약 = 카듀엣의 두 가지 성분 모두 장기간 대규모 임상 데이터와 실제 환자 치료를 통해 안전성 및 효과 데이터가 확보된 치료제입니다. 암로디핀과 아토르바스타틴 각각 국내에서 30년, 20년 이상 처방됐습니다.
카듀엣은 복합제로는 드물게 단독 연구를 통해 효능과 안전성을 평가했어요. 단일제 병용 대비 순응도 향상 및 심혈관질환 위험 감소에 대한 데이터를 제시한 것도, 동일 성분 및 타 성분 조합의 치료제들과 차별화되는 부분입니다.
Q. 카듀엣이 갖고 있는 특별한 임상데이터, 혹은 가치 있는 데이터를 말해주세요.
화이자제약 = 고혈압 치료제와 이상지질혈증 단일 제형 복합제가 각각의 치료제 병용 대비 복약 순응도를 높인다는 점은 이미 알려진 사실입니다. 여기에 카듀엣은 이러한 복약 순응도 향상이 심혈관질환 사건 발생 위험을 낮추는데 효과적이라는 데이터도 보유하고 있습니다.
화이자제약은 CCB 또는 스타틴을 6개월 동안 복용한 환자가 카듀엣 또는 CCB+스타틴(2개 약제)로 변경한 후 투여 약물 및 순응 여부에 따른 심혈관질환 사건 발생 위험을 살펴봤습니다.
그 결과, CCB+스타틴 치료에 순응하지 않은 환자군에 대비 심혈관질환 사건 발생 위험은 카듀엣 치료 순응군에서 39%, CCB+스타틴 치료 순응군 대비 21% 정도 낮은 것으로 나타났습니다.
아울러 카듀엣으로 진행된 CRUCIAL(Cluster Randomized Usual Care vs. Caduet Investigation Assessing Long-term Risk) 임상 연구 결과, 카듀엣은 임상적 판단에 근거해 항고혈압제, 지질저하제를 선택해 사용하고 치료적 생활양식 변화에 대한 상담을 제공한 일반 치료(Usual care) 군에 비해 10년 이내의 관상동맥심장질환 발생 위험도(10-year Framingham CHD risk)를 27% 유의하게 감소시켰습니다.
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