[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자]
'류마티스 관절염(Rheumatoid Arthritis)'에
'JAK(Janus Kinase, 야누스 키나아제) 억제제'가 등장하고 난 뒤 변화는 컸다.
JAK 억제제는 경구제라는 점, 그리고 직접비교임상을 통해 TNF 억제제보다 우월한 효과를 입증해 RA 치료에 긍정적 변화를 이끌고 있다.
그런데 류마티스 관절염 치료 환경에 또 한번 변화가 예고된다. 애브비의
'린버크(유파다시티닙)' 때문이다.
엄연히 말하자면 린버크는 JAK 억제제 중에서도 '후발주자'에 속한다. 하지만 애브비는 린버크가 RA 시장에서 '게임 체인저(Game Changer)'가 될 것이라 자신했다.
린버크는 RA 치료에서 '임상적 관해 도달률'과 '통증 개선' 분야에 새 기준을 제시하며, 의사들의 기대를 받고 있다.
◆ 왜 류마티스 관절염에 '새로운 약'이 필요했나?
류마티스 관절염은 면역체계가 관절을 공격해 발생하는 염증으로 관절 내 조직이 두꺼워지고, 뼈와 결합조직이 손상되는 전신 자가면역 질환이다. 활막의 염증, 관절의 강직, 종창, 통증 등이 나타나며, 조기진단과 적절한 치료가 이뤄지지 않을 경우 관절의 변형과 기능장애로 이어질 수 있다.
류마티스 관절염은 염증을 조절해 통증 및 부종 등의 증상을 호전시키고, 초기에 강력한 약제로 빠르게 질환 진행을 억제하는 것이 중요하다.
류마티스 관절염 치료는 아스피린, 금제제 항말라리아제, 스테로이드, 비스테로이드소염제, 항류마티스제제 병합요법, 항TNF제, T세포 차단제/B세포 차단제, IL-6/IL-17, 2세대 항TNF제 등으로 많은 발전을 이뤄왔다.
보다 구체적으로 살펴보면, 보통 RA 치료는 가이드라인 상 경구약제인 합성 항류마티스제(conventional synthetic Disease-Modifying AntiRheumatic Drugs, csDMARD)를 가장 먼저 사용하게 된다.
이 중 메토트렉세이트(methotrexate, MTX)가 가장 오래된 약으로, 단독 혹은 병용으로 약제를 사용하게 될 경우 반응을 보이는 환자가 약 2/3 정도이며 나머지 30-40% 정도는 반응을 보이지 않는다고 볼 수 있다.
이에 나머지 30-40%의 환자는 표적 치료제라고 할 수 있는 생물학적 제제를 사용한다. 하지만 생물학적 제제를 사용해도 반응을 보이는 환자는 여기서도 약 2/3 정도다. 나머지 1/3은 효과를 보이지 않아 약제를 변경해야한다.
이런 와중에 TNF 억제제가 RA에 접목됐을 때 의사들은 '놀라웠다'고 말한다. 이전까지 이끌어내지 못한 효과와 MTX 및 DMARDs로도 효과를 못보는 환자들에게 또 다른 치료옵션이 생겼기 때문이다.
그런데 `JAK 억제제`가 RA 적응증을 갖고 출시되자 데자뷰처럼 또 한번 기대감은 높아졌다. 주사제인 TNF 억제제 대비 경구제인 JAK 억제제는 복약편의성이 우수한 편이다. 또 JAK 억제제가 TNF 억제제보다 우월한 효과를 보였다는 데이터도 처방 증가에 긍정적인 영향을 주고 있다.
◆ 류마티스 관절염 치료 목표, '관해' 도달의 아쉬움
미국류마티스학회(ACR)와 유럽류마티스학회(EULAR)이 제시하는 류마티스 관절염의 궁극적인 치료 목표는 질병활성도가 낮은
'임상적 관해(DAS28<2.6)'에 도달하는 것이다.
하지만 지난 2019년에 발표된 전 세계 31개국 류마티스관절염 환자 82,450명 대상 리얼월드(real-world) 메타 분석에 따르면, 임상적 관해(DAS28<2.6)에 도달한 환자는 2년(24개월) 차에 전체 환자의 약 24%에 불과한 것으로 나타났다.
국내의 경우 가장 최근 발표된 생물학적제제 등록사업(Korean College of Rheumatology Biologics & Targeted therapy Registry, KOBIO)' 분석이 있다. 여기서는 생물학적제제 및 경구 표적치료제를 사용한 치료에도 불구하고 치료 첫 해에 관해(DAS28<2.6) 혹은 낮은 질병 활성도 상태(DAS28<3.2)에 도달한 환자가 56.5% 정도였다.
의사들은 질환으로 인한 심한 통증과 피로로 일상생활에서의 어려움을 호소하는 환자들에 주목했다.
고대구로병원 류마티스 내과 김재훈 교수는 "최근 20년간 의학적 발전에 힘입어 관해 또는 낮은 질병활성도 달성 등 류마티스 관절염 치료 목표에 도달하는 환자 비율이 개선됐다. 그러나 여전히 상당수의 환자들이 통증, 피로감을 호소하고 있으며, 이로 인해 삶의 질의 저하가 신체적, 사회적, 경제적 등 환자 일상 전반에서 나타나고 있다"고 말했다.
KOBIO 데이터에서 기존 항류마티스 약제로 효과가 충분하지 않거나 부작용이 있어 생물학적 제제로 치료를 시작하는 시점에 극심한 통증(통증에 대한 시각적 아날로그 척도, 10점 만점 중 7점 이상)을 호소하는 환자는 52.6%였고, 치료 1년차에 불편한 통증(10점 만점 중 4점 이상)을 호소하는 환자 비율은 21.5%였다.
실제로 통제 가능한 질병 수준에 도달한 류마티스 관절염 환자의 82%가 지속적으로 중증도 내지 중증의 통증 수준을 보고하고 있는 실정이다.
'통증'은 류마티스 관절염 환자의 사회경제적인 부분에도 문제를 일으킨다. 류마티스 관절염은 가장 활발하게 일해야 할 20대에서 40세 사이에 발병하는 경향이 있으며, 50% 이상의 환자들이 발병 후 10년 이내에 정상적인 직장 생활에 어려움을 겪게 되는 것으로 나타났다.
이처럼 최신 치료 요법이 등장했음에도 아직 많은 류마티스 관절염 환자들이 관해 도달에 어려움을 겪고 있었다. 이와 함께 통증을 해소할 수 있는 새로운 치료 전략에 대한 연구와 고민이 지속적으로 필요한 상황임이 확인됐다.
◆ '린버크', 임상적 관해와 통증을 잡다
'린버크'는 이러한 류마티스 관절염 치료의 미충족 수요를 제대로 파고들었다.
단적으로 린버크는
'통증 및 신체 기능 개선'에 대한 효능 데이터를 갖추고 있는 치료제다.
MTX 치료에 불응한 환자(MTX-IR) 대상 린버크와 MTX 병용 요법의 효과를 평가한 임상 3상 SELECT-COMPARE 임상 결과, 치료 12주차에 린버크+MTX 병용 요법군에서 MTX+위약군 대비 환자 평가 통증 감소(pain(VAS)-31.76 대 -15.46) 및 신체 기능(HAQ-DI -0.60 대 -0.28), 피로(FACIT-T 8.95 대 4.81), 조조 강직 시간(-92.63분 대 -48.59분)이 유의한 수준으로 더 높게 개선됐다.
MTX-IR 환자에서 린버크 단독요법을 평가한 SELECT-MONOTHERAPY 임상에서도 치료 14주차에 린버크를 단독으로 복용한 환자군이 MTX 단독요법군 대비 유의하게 높은 신체 기능 개선(HAQ-DI, -0.65 대 -0.32), 조조 강직 시간 감소(-94.6분 대 -53분)를 보인 데이터가 보고됐다.
이에 더해, 린버크는 류마티스 관절염 치료의 대표 생물학적 항류마티스제제(bDMARDs)인 '아달리무맙'과 대비해 MTX-IR 환자에서 통증 관련 지표에서 JAK 억제제 최초이자 유일하게 통계적으로 우월한 개선 효과를 입증했다.
SELECT-COMPARE 임상에 의하면 린버크+MTX 병용군은 치료 12주차에 아달리무맙+MTX 병용군 대비 압통 및 부종관절수 등 50%의 증상 개선 상태를 측정하는 ACR50 도달률(45% 대 29%)를 비롯, 통증 감소(VAS, -32.1 대 -25.6) 및 신체 기능 향상(HAQ-DI, -0.60 대 -0.49) 측면에서 우월성을 입증했다.
반면, 토파시티닙+MTX는 MTX-IR 환자 대상 임상에서 아달리무맙+MTX 병용군 대비 ACR50은 비열등성을 입증했지만, 통증, 신체 기능 향상 측면은 통계적으로 유의한 차이를 입증하지 못했다.
생물학적 제제에 불응한 환자(bDMARD-IR)를 대상으로 한 SELECT-BEYOND 임상에 따르면, 치료 12주차에 린버크와 기존의 합성 항류마티스제(csDMARD) 병용 요법으로 치료를 받은 환자군은 위약군+csDMARD 병용군 대비 개선된 신체 기능(HAQ-DI, -0.39 대 -0.17)이 확인됐다.
이 뿐만이 아니다. JAK 억제제 중 린버크는 이러한 MTX나 csDMARD는 물론 생물학적 항류마티스제에서 실패한 환자를 대상으로 기존 요법 대비 유의하게 높은
'임상적 관해' 또는
'ACR20 도달률' 데이터를 확보하고 있다.
MTX-IR 환자를 대상으로 한 SELECT-MONOTHERAPY 연구 결과, 치료 14주차에 린버크를 단독 투여한 환자에게서 MTX 투여군 대비 높은 임상적 관해(DAS28-CRP<2.6) 도달률이 확인됐다(28.1% 대 8.3 %). 또한 린버크 단독 요법은 MTX 투여군 대비 높은 ACR20 반응률(67.7% 대 41.2%)을 입증했다.
또 다른 MTX-IR 임상인 SELECT-COMPARE에서도 치료 12주차에 임상적 관해(DAS28-CRP<2.6) 도달률을 관찰한 결과, 린버크+MTX 병용군의 임상적 관해 도달률이 MTX+위약 병용군(28.7% 대 6.1%) 및 아달리무맙+MTX 병용군(28.7% 대 18%) 대비 유의하게 높은 것으로 나타났다.
아울러 린버크+MTX 병용군은 MTX+위약 병용군 대비 유의하게 높은 ACR20 반응률(70.5% 대 36.4%)을 보고했고, 아달리무맙+위약 병용군 대비해서도 마찬가지였다(70.5% 대 63%).
합성 항류마티스제 치료에 불응한 환자(csDMARD-IR) 대상 임상인 SELECT-NEXT 임상에서는 치료 12주차에 린버크+csDMARD 병용군이 위약군+csDMARD 병용군 대비 유의하게 높은 임상적 관해(DAS28-CRP<2.6) 도달율(30.8% 대 10%) 및 ACR20 반응률(63.8% 대 35.7%)이 나타났다.
앞서 언급된 생물학적 항류마티스제제에 불응한 환자 대상(bDMARD-IR)으로 진행된 SELECT-BEYOND 임상에서 린버크+csDMARDs 병용군은 위약군+csDMARDs 병용군 대비 유의하게 높은 ACR20 반응률(64.6% 대 28.4%)이 보고됐다.
임상적 관해를 평가하는 DAS28<2.6, CDAI, SDAI, Boolean 지표 모두에서 MTX-IR 환자 대상으로 아달리무맙 병용군 대비 유의한 개선 효과를 입증한 JAK 억제제는 린버크가 유일하다.
토파시티닙+MTX는 MTX-IR 환자 대상 임상에서 아달리무맙+MTX 병용군 대비 CDAI, SDAI, Boolean는 물론 DAS28<2.6 지표에서도 통계적으로 유의한 관해 도달률을 보이지 못했다.
린버크는 '장기 임상데이터'를 통해서도 치료 목표 달성률을 입증했다.
SELECT-COMPARE 임상에서 치료 72주차 린버크+MTX 병용군의 ACR20 도달율은 64%로 아달리무맙+MTX 병용군 보다 높게 나타났다(64% 대 53%). 임상적 관해(DAS28-CRP<2.6; 41% 대 26%) 도달율과 낮은 질병 활성도(DAS28-CRP ≤3.2; 49% 대 32%) 역시 아달리무맙+MTX 병용군 대비 우수한 것으로 확인됐다.
SELECT-MONOTHERAPY는 임상 시작부터 MTX를 지속 투여한 환자들이 베이스라인에서 미리 명시된 배정에 따라 치료 14주차에 린버크로 전환해 치료를 받도록 설계됐는데, 84주차 기준 린버크 지속 투여군의 ACR20 도달율은 88%, MTX에서 린버크로 전환한 환자군의 ACR20 도달율은 86%로 나타났다.
임상적 관해(DAS28-CRP <2.6) 도달율 역시 린버크 지속 투여군의 경우 60%, 전환군은 56%로 우수한 결과를 나타냈으며, 낮은 질병 활성도(DAS28-CRP ≤3.2) 달성률도 린버크 지속 투여군과 전환군에서 각각 76%, 80%로 보고됐다.
린버크는 1일 1회 경구제다. 매일 약을 복용해야 하는 환자 입장에서는 더욱 나은 편의성과 삶의 질을 기대할 수 있는 부분이다.
◆ 실제 임상 현장에서 의사의 평가는?
류마티스 관절염 환자의 관해에 대한 지표는 다양하다. 그 중 DAS28은 도달하기 쉬운 관해 기준으로 꼽힌다. 다만 DAS28<2.6에 도달한 환자라도 통증, 피로 그리고 기능 장애를 비롯한 증상이 남아있을 수 있다.
이밖에 SDAI, CDAI 등의 관해 지표도 있지만 ACR/EULAR가 제시한 Boolean 기준의 관해는 도달하기 상당히 어려운 것으로 알려져있다.
Boolean 관해 달성이 어려운 이유엔 '환자평가 질병활성도(PtGA)'가 결정적으로 작용하고 있다. 그리고 PtGA를 달성 못하는 주요 원인으로 환자의 '통증'이 제시된다.
이러한 측면에서 린버크는 다양한 지표에서 유효성을 입증한 상태다.
김재훈 교수는 "린버크는 국내에서 허가된 JAK 억제제 가운데 유일하게 류마티스 관절염의 표준 치료제인 아달리무맙 대비 통계적으로 유의하게 개선된 임상적 관해(DAS28-CRP<2.6) 도달률을 입증했다"고 말했다.
이어 그는 "린버크는 기전부터 JAK2, JAK3, TYK2 대비 JAK1에 40~190배 이상 선택적으로 작용하고, JAK1-4에 모두 작용하는 토파시티닙, JAK1, JAK2에 작용하는 바리시티닙 등 기존의 JAK 억제제와는 달리 JAK2에 크게 영향을 주지 않는다. 린버크는 JAK2를 억제함으로써 초래되는 빈혈, 혈소판 감소 등의 부작용이 발생할 확률이 비교적 낮은 약제다. 실제 허가사항에서도 린버크는 간장애 환자나 신장애 환자에서도 토파시티닙과 달리 용량 조절이 필요하지 않다"고 덧붙였다.
지금까지 류마티스 관절염은 환자에 따라 치료 반응과 부작용이 다르고 관해 도달에 어려움을 겪는 등 미충족 수요가 존재해왔다. 이 때문에 새로운 치료 옵션에 대한 요구가 높았던 상황이다.
김 교수는 "MTX-IR, bDMARDs-IR 등 다양한 미충족 수요 속에서 린버크는 임상을 통해 관해 도달률 개선, 통증 감소, 신체 기능 및 피로 개선 효과를 입증한 신약이다. 환자들의 관해 도달을 도울 수 있는 치료 옵션 등장은 긍정적으로 생각하고 있다"고 평가했다.
이어 그는 "아직 JAK 억제제 간의 교체나 JAK 억제제 이후의 다른 생물학적 제제 사용 연구는 부족한 편이지만, 국내 급여기준 또한 JAK 억제제와 생물학적 제제간(bDMARDs)의 치료적 위치에 차이를 두고 있지 않다. 따라서 생물학적 제제 치료에도 환자가 관해 도달에 어려움을 겪게 된다면 다른 종류의 생물학적 제제 또는 린버크와 같은 bDMARDs-IR 환자 관해 도달을 입증한 JAK 억제제로 전환하는 것이 중요하다"고 말했다.
김재훈 교수는 류마티스 관절염 치료에 남은 과제도 해결되기를 소망했다.
김 교수는 "우리나라는 생물학적 제재 및 경구 표적 치료제를 사용함에 있어 보험 급여 조건의 영향이 매우 크므로 혈청 음성 류마티스 관절염 환자는 생물학적 제제의 도움을 받는데 어려움이 있다. 또 DAS28 기준을 사용하다 보면 염증 지표는 개선됐음에도 불편함을 호소하는 환자들이 있다. 최신 치료 요법에도 아직 많은 환자들이 관해 도달 어려움을 겪고 있고, 통증을 해소할 수 있는 새로운 치료 전략에 대한 연구와 고민이 지속적으로 필요하다"고 조언했다.
이어 그는 "다른 JAK 억제제 사용에 있어 일본이나 우리나라에서 대상포진 발생률이 증가하는 점이 있었다. 린버크도 실제 임상 현장에서 대상포진 발생 같은 이상반응에 지속적인 관찰 연구 결과가 요구된다. 현재는 JAK 억제제 간의 교체가 어려우므로 약제를 신중하게 선택해야 한다. 어떠한 환자에서 린버크가 타 JAK 억제제와 차별성을 갖는지 관찰 결과도 기대해본다"고 덧붙였다.
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