[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] '무릎 연골 손상'에 새로운 치료 옵션이 생겨났다. 그것도 1:1 환자 맞춤형 세포치료제다.
바이오솔루션이 개발하고 한국먼디파마가 판매하는 '카티라이프(바솔자가연골유래연골세포)'가 그 주인공.
카티라이프는 2017년 보건복지부로부터 의약품 분야 보건신기술(NET)로 인증받은 뒤, 2019년 4월 24일 식품의약품안전처로부터 무릎 연골결손(ICRS 3~4 등급, 결손면적 2~10cm2)의 치료제로 허가를 받았다.
손상되면 다시 스스로 재생되지 않는 무릎 연골은 보존적 치료, 미세천공술, 인공관절 수술 등의 방법이 사용돼 왔다. 그러나 이러한 치료 방법은 저마다 아쉬운 점이 존재했다.
반면 카티라이프는 환자 본인의 건강한 '늑연골 세포' 조직을 채취해 만들어진다. 이를 통해 무릎의 초자연골성 조직(Hyaline cartilaginous tissue)을 재생시킨다.
카티라이프는 임상을 통해 연골 결손 채워짐을 입증했고, 5년 이상의 연골 재생 및 증상 개선이란 장기적 효과도 보여줬다. 이러한 방법은 환자 나이나 무릎 연골 상태와 상관없이 적용이 가능하다.
[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기]에서는 무릎 연골 손상 치료 새 패러다임을 가지고 온 '카티라이프'에 대해 알아본다.
*[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기, 이하 알.쓸.신.약]은 치료제에 대해 '환자의 시각'에서 질문을 만들고, 제약사 관계자나 관련 의사에게 답변을 듣는 코너입니다. 답변 내용은 최대한 쉽게 해설하기 위해 일부 각색될 수 있습니다.
◆ 무릎 연골 손상, 그리고 관리의 중요성
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'무릎 관절 연골'을 이루고 있는 '초자연골'은 4~5mm 두께로 관절면을 덮어 무릎 관절의 충격을 완화시키는 역할을 한다.
이 연골은 나이가 들며 나타나는 퇴행성 변화가 올 수 있고, 지나치게 격렬한 운동, 외상 등으로 마모되거나 벗겨지는 손상이 생길 수 있다.
중요한 점은 이 '무릎 연골'은 한 번 손상되면 다시 스스로 재생되지 않는다는 것이다.
연골 손상 초기에는 통증이 경미해 이를 적극적으로 치료하지 않고 방치하는 경우가 많다. 하지만 연골 손상이 점차 악화되면, 뼈끼리 맞닿아 생기는 통증은 더욱 심해진다. 그대로 방치할 경우 무릎 골관절염으로 악화돼 일상 생활에 여러 제약이 발생할 수 있다.
무릎 연골 손상 치료는 보통 질병 진행 정도에 따라 차이가 있다.
초기에는 대부분 진통제나 스테로이드 주사 등 '보존적 치료'를 받는다. 그러나 일시적인 증상 완화 효과에 그쳐 치료 만족도는 낮은 편이다. 통증이 심해진다면 더 이상 보존적 치료의 효과는 없어진다.
관절염이 진행되지 않은 무릎 연골 손상 환자들에서는 주로 '미세천공술'을 시행해 왔다. 미세천공술은 연골 손상 부위에 노출된 뼈에 미세하게 구멍을 뚫어 골수에 있는 피가 나오도록 하고, 이 피 속의 연골생성 세포가 결손 부위의 연골을 생성하게 하는 수술법이다.
그렇지만 이때 만들어지는 연골 조직은 원래의 관절 연골을 이루고 있는 '초자연골'이 아닌 '섬유연골'이라 연골의 질이 약하다. 또 지속성도 떨어져 결손 부위를 근본적으로 대체할 수 없다는 한계점이 있다.
더 이상 보존적 치료로 통증 관리가 어려운 말기 관절염 단계에 이르면, '인공관절'과 같은 수술적 치료를 고려하게 된다.
그런데 인공관절 수술은 65세 이상에서 권장하는 수술법이다. 인공관절의 평균 수명이 15~20년 정도임을 고려한다면, 아직 사회경제적 활동이 필요한 연령대의 환자들에게는 추후 재수술 여지가 부담으로 작용할 수 있다.
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Q. 무릎 연골 손상은 주로 나이가 들면 생기지 않나요?
김성환 교수(강남세브란스병원 정형외과) = 무릎 연골 손상은 '노화' 외에도 다양한 이유로 발생할 수 있습니다. 심한 충격이나 반복적인 외상으로 발생되는 '외상성 형태'도 있어요.
최근엔 무릎 관절을 적극적으로 사용하는 스포츠로 인해 '외상성 연골 손상' 환자가 많아지는 추세입니다.
특히 장기화된 코로나19 탓에 실내에 머무는 시간이 길어졌지요? 신체 활동이 부족하면 평소보다 조금만 무리해도 무릎 연골에 충격이 생길 수 있어요. 이 때문에 병원을 찾는 환자들 가운데 비교적 젊은 연령층을 쉽게 볼 수 있습니다.
Q. 나이와 관련 없는 외상성 무릎 연골 손상의 경우 젊은 층도 많다는거죠?
김성환 교수 = 통계에 따르면, 무릎 연골 손상이 악화돼 나타나는 무릎 골관절염 환자 경우 약 296만명입니다. 최근 5년 새 약 14%(2015년 약 260만명 -> 2019년 약 296만명) 36만명 가량 증가했다고 확인됩니다.
이들 중 10명 중 약 5명(44%)이 40~64세 연령대의 비교적 젊은 환자입니다.
통계만 봐도 무릎 연골 손상 및 손상 악화로 인한 골관절염 환자들의 발병 연령이 젊어지고 있다는 것을 알 수 있죠.
한 번 손상된 연골은 연령과 무관하게 자연적으로 회복되지 않습니다다. 관절 연골에는 혈관이 없고 조직 중 세포의 비율이 매우 낮기 때문입니다.
Q. 손상된 연골은 회복되지 않는다니 걱정이네요. 무릎 연골 손상 '초기'부터 환자 본인이 알 수는 없을까요?
김성환 교수 = 보통 연골 손상 초기에는 무릎이 붓거나 경미한 통증을 느낍니다. 이 때문에 적극적으로 치료하지 않고 방치하는 경우가 많죠.
하지만 연골 손상이 점차 악화되면 뼈끼리 맞닿아 생기는 통증이 더욱 심해지며, 방치할 경우 무릎 골관절염 단계까지 악화될 수 있습니다.
Q. 경미한 증상일 때는 대증요법을 쓰거나 방치하는 경우가 많을 것 같아요.
김성환 교수 = 맞습니다. 무릎의 붓기와 통증이 지속된다면, 조기에 병원을 찾아가야 합니다. 전문의의 정확한 진단을 통해 통증의 근본적인 원인을 찾고 치료를 시작하는 것이 중요합니다.
Q. 무릎 연골 손상의 진단은 어떻게 이뤄지나요? 기능적 불편 정도가 연골 손상의 범위와 관련있나요?
김성환 교수 = 무릎 연골 손상의 진단은 연골 손상의 깊이와 면적에 따라 중증 정도가 나뉘어집니다.
연골에서 가장 두꺼운 연골은 슬개골(7~8mm), 가장 얇은 곳은 대퇴골, 경골(3~4mm)인데 이러한 연골의 손상 깊이가 어느 정도냐에 따라 Grade 1~4로 구분합니다.
4cm3 정도의 Grade 4에 해당하는 손상이 있으면 대개 수술적 치료를 하는 편입니다.
일반적인 Grade 3~4의 경우 깊이는 양호하나 손상된 면적이 넓을 수 있는데, 이 경우에도 보다 악화될 수 있으므로 수술적 치료를 합니다.
이보다 상대적으로 경미한 Grade 1~2는 깊이도 얕고 면적도 좁은 경우로, 수술보다는 주로 보존적 치료를 통해 경과를 지켜보는 편입니다.
연골 손상 치료에 있어 가장 중요한 것은 환자가 느끼는 통증의 정도입니다. 아무리 연골 손상 범위가 크더라도 환자가 불편하지 않거나 통증이 없으면 수술적 치료 고려 대상이 아닐 수 있어요.
비슷한 Grade 4 손상에서, 20-30대의 비교적 젊은층의 환자라도 증상과 통증이 있다면 수술 등 적극적인 치료를 진행하고, 60-70대라도 증상이 없다면 보존적 치료를 우선적으로 시행하게 됩니다.
Q. 무릎 연골 손상 단계별 치료 가이드라인이 있을까요?
김성환 교수 = 무릎 연골 손상 초기에는 진통 소염제 약물이나 주사 등 보존적 치료를 통해 통증을 관리하게 됩니다. 이후 보존적 치료에 실패한 환자들에게는 수술적 치료를 시행합니다.
연골 결손 병변의 주변부는 건강한 관절 연골이 유지돼 있습니다. 그래서 결손 부위를 건강한 연골로 대체하려는 방향으로 치료하게 되죠.
결손 부위의 연골을 대체하는 수술법으로는 크게 미세천공술, 세포 이식술 등이 시행돼 왔습니다. 65세 이상의 극심한 연골 손상 말기 단계에 이르면 인공관절 수술을 함께 고려합니다.
Q. 무릎 연골 손상 환자들은 나이가 들수록 인공관절 수술을 고려하는 것 같습니다. 인공관절 수술의 원리는 어떻게 되나요?
김성환 교수 = 인공관절 수술은 통증의 원인이 되는 관절의 위아래 끝 부분을 각각 10mm 정도씩 절제한 뒤, 인공관절을 삽입하는 것입니다. 본래 움직이는 무릎 부위를 제거하고 기계로 된 인공관절을 넣어주는 것이죠.
Q. 환자에 따라서는 통증 등이 심하고 활동이 어려워, 비교적 이른 나이에 인공관절 수술을 고려하는 경우도 있죠?
김성환 교수 = 인공관절 수술은 65세 이상에서 권장되는 치료법입니다. 인공관절의 평균 수명이 15~20년 정도이기 때문에 혹시 모를 재수술 여지를 감안해, 가장 마지막 단계에 고려되는 수술적 치료 옵션이죠.
더불어 평균 수명의 증가로, 60대 이상 등 중년층이 사회경제적 활동을 꾸준히 이어가는 추세입니다.
따라서 수술적 치료 옵션 결정 시 치료 적기뿐 아니라, 치료 후 재활을 거쳐 일상 복귀에 소요되는 시간적 요인도 중요 고려 변수로 작용합니다.
◆ 무릎 연골 손상에 '맞춤형' 치료가 필요했던 이유
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'카티라이프'는 이미 손상된 무릎 연골에서 세포 조직을 채취하는 기존의 세포치료와 달리, 포유류에서 가장 큰 영구적 연골 조직인 '늑연골'에서 조직을 채취 및 배양한다.
늑연골은 무릎 관절 연골 세포 대비 증식 능력과 '초자연골' 형성 능력이 약 30배 더 뛰어난 것으로 보고된다. 이러한 방식은 환자 나이나 무릎 연골 상태에 상관없이 고령의 환자에서도 가능하다.
카티라이프 제조 과정을 살펴보면, 먼저 환자 늑연골 조직 채취를 위한 간단한 수술(약 15분)을 거친다. 이후 연골세포의 체외 증식배양 및 연골화배양을 통해 연골세포와 세포외기질(관절연골 역할 수행)을 포함하는 작은 구슬(펠렛)형태의 카티라이프(주사제)가 만들어진다.
카티라이프의 시린지 1개는 자가연골세포 2천만 내지 5천만 개(연골세포와 세포외기질을 포함하는 작은 구슬 480개)로 구성돼 있으며, 연골 결손 용적 1cm3에 사용된다.
약 6~7주의 배양기간을 거쳐 제조된 카티라이프는 무릎 연골 결손 부위에 최소 절개 또는 관절경으로 그대로 이식만 하면 된다.
이식 약 15분 후면 세포끼리 단단히 굳어 기능적인 연골층을 형성하는데, 수술시간도 약 20~30분 정도로 비교적 짧다. 약 6~8주의 재활기간을 거치면 일상으로 복귀할 수 있는 특징도 있다.
'카티라이프'는 임상 연구를 통해 치료 1년 후 90% 환자에서 연골 결손 부위 채워짐이 관찰됐으며, 치료 후 5년까지 유의미한 연골 재생 및 증상 개선이 확인됐다.
카티라이프의 국내 1상은 관절 연골이 손상된 환자(6명)를 대상으로 수술 후 8, 24, 48주동안 추적 관찰하며 안전성을 평가한 연구다.
임상시험의 1차 평가 변수는 안전성, 2차 평가 변수는 유효성(IKDC, X-ray)이었다. 연구 결과 카티라이프 안전성 프로파일을 확인했다.
추가적인 장기(1, 2, 5년) 추적 결과, MRI를 통해 연골의 구조적 재생에 대해 평가하는 MOCART Score 및 무릎 기능 평가에서 통계적으로 유의한 개선 효과를 입증했다.
MOCART Score는 MRI를 바탕으로 구조적 재생과 관련된 9가지 항목(결손부위 채워짐 정도, 주변조직과 연결성, 재생조직 표면, 구조, 신호강도, 연골하골 상태, 활막염 등)에 대해 평가하는 방법이다.
카티라이프는 MOCART Score의 유의한 개선이 모든 3차례의 추적 관찰에서 나타났으며, 임상 점수와 유사하게 수술 직후부터 5년 사이의 MOCART Score는 28.33에서 83.33으로 유의미하게 증가했다. (치료 후 5년까지 재생 연골이 유의미하게 유지되는 장기 효과를 입증)
국내 2상 연구에서는 ICRS Grade 3 or 4 환자 중 결손면적이 2.0~5.4cm2인 환자를 시험군(연골 결손용적 1 cm3 당 카티라이프 1시린지 이식, 20명)과 대조군(미세천공술, 10명)으로 나눠 카티라이프의 유효성 및 안전성을 비교했다.
ICRS Grade는 국제 International Cartilage Regeneration & Joint Preservation Society(ICRS) 협회에서 규정한 연골 손상 등급이다. 연골 손상 정도에 따라 0~4단계로 구분한다.
연구 결과, 카티라이프 시험군은 이식 후 24주, 48주째에 대조군 대비 우월한 연골 결손 부위의 구조적 재생효과가 입증됐다. (48주째 90% 환자에서 결손 부위 채워짐(복구) 확인)
MOCART Score에서도 대조군 대비 유의미한 효과를 확인했다. 시험군 환자 20명의 MOCART Score가 43.00±13.12이었으며 대조군은 24.75±19.74를 기록했다. P-value 0.0052로 통계적 유의성도 확보했다.
해당 연구 결과는 국제연골재생학회(ICRS)의 공식 학회지 'Cartilage'에 게재됐다.
현재 카티라이프는 국내 3상 연구와 FDA 2상 연구가 동시 진행 중이다.
국내 3상 경우 오는 2022년까지 예정으로, 국내 17개 대학병원에서 총 104명(카티라이프 52명, 대조군 52명)의 대상자를 모집해 진행될 계획이다.
FDA 2상도 오는 2022년까지 예정으로, 총 50명(카티라이프 25명, 대조군 25명)을 대상으로 하며, 최근 첫 환자가 등록돼 이식을 완료했다.
무엇보다 FDA 2상은 보건복지부가 주관한 '2020년도 제1차 보건의료 RD 첨단의료기술개발사업' 중 '줄기세포·재생의료 실용화 분야'에서 복지부 지원 국책과제로 선정된 바 있다.
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Q. '무릎 연골 손상 치료'도 과거와 비교했을 때 변화가 있나요?
김성환 교수 = 최대한 인공관절 수술의 시기를 늦추고, 본인의 건강한 연골을 최대한 보존할 수 있는 방향으로 변화하고 있습니다.
그 중에서도 환자 자신의 늑연골을 채취, 배양해 이식하는 '자가 연골세포 이식술'은 본래의 무릎 연골 성분인 초자연골성 조직을 재생시킬 수 있어 주목 받고 있습니다.
연골 손상 문제는 더 악화돼 변형이 초래되고 통증이 심각해지기 전, 효과적으로 재생시키는 것이 무엇보다 중요합니다.
'재생의료(Regenerative Medicine)'는 손상된 세포 및 조직을 대체하거나 재생시켜 원래의 정상 기능을 하도록 복원시키는 방식입니다. 이 관점에서 살펴 볼 때에도, 환자 본인의 건강한 세포를 활용해 연골을 재생시키는 치료 옵션은 환자들의 '통증' 문제를 해소하고 삶의 질을 높이는 방법이 될 것 같습니다.
Q. '카티라이프'의 경우 환자의 늑연골 세포를 이용한 1:1 맞춤형 치료제입니다. 새로운 치료 옵션이라 실제 진료 현장에서 사용하기까지 처음 시도하는 부분이 많았을 텐데요.
김성환 교수 = 카티라이프를 실제 진료 현장에 도입하기에 앞서 국내외 임상 연구를 통해 입증된 치료 효과 등을 면밀히 검토했습니다.
임상 결과, 카티라이프 치료 후 1년 후 90% 환자에서 구조적 연골 재생 효과가 확인됐으며, 재생된 연골이 5년까지 유의미하게 유지되는 장기 효과도 보였습니다.
카티라이프는 환자 1:1 맞춤형 세포치료제 특성에 맞춰, 우선 환자의 늑연골 조직 채취를 위한 간단한 수술을 거칩니다. 이후, 약 6~7주간 배양하면 연골세포와 세포외기질을 포함하는 작은 구슬(펠렛)형태의 초자연골성 조직이 담긴 카티라이프로 만들어지죠.
카티라이프 이식 수술 시에는, 환자에 따라 최소 절개 혹은 관절경 방식으로 무릎 연골 결손 부위에 그대로 이식만 하면 됩니다. 이식 시간은 20-30분으로 비교적 간단하게 진행되는 편입니다.
Q. 카티라이프는 국내 2상 임상에서 90% 환자에서 연골 재생 효과를 보였다고 했습니다. 주요 임상데이터로 볼 때 유의미하다고 보는 부분이 있나요?
김성환 교수 = 무릎 연골 손상은 통증 문제를 근본적으로 해소시킬 수 있는 '초자연골' 재생이 중요합니다. 초자연골은 완전한 구조적 연골이거든요.
그런데 카티라이프는 재생된 연골의 5년 장기 효과를 입증했죠. 기존 세포치료 옵션들에서 쉽지 않았던 초자연골 조직 재생의 한계점을 극복한 셈입니다.
현재 카티라이프는 국내 3상, 미국 FDA 2상 임상 연구도 진행 중인 것으로 알고 있습니다. 이와 같은 추가 임상 및 10년 장기 추적 데이터에서도 충분히 유의미한 결과가 나올 것이라 기대하고 있습니다.
Q. 카티라이프로 치료한 환자 사례가 있을까요?
김성환 교수 = 카티라이프로 치료를 했을 때 대부분의 환자가 수월하게 진행했고, 환자들의 만족도도 높았습니다.
그 중 40세 남자 환자분이 기억나네요. 이 환자분은 6년 전 교통사고로 인해 대퇴골 골절 및 전방 십자인대 재건술을 시행한 적이 있었습니다.
사고 후에 우선적으로 급한 골절 및 십자인대에 대한 치료만 시행하고 지내던 중 무릎 통증이 지속적으로 있어 내원했죠. 나이가 젊고 생활을 잘 할 수 있는 시기임에도 무릎 통증이 심해 쪼그려 앉을 수도 없고, 평소 생활에 제한이 많았습니다. 그래서 환자 본인이 하루라도 빨리 치료하기를 원했습니다.
치료는 성공적으로 시행됐어요. 기본적으로 본인의 자가 세포를 활용하기 때문에 치료의 신뢰도가 훨씬 컸죠. 나이가 비교적 젊고 다른 문제가 없어 빠른 일상 복귀가 가능했습니다. 환자가 치료에 크게 만족하는 것을 보고 뿌듯했습니다.
Q. 카티라이프 치료를 고려할 수 있는 환자군이 있을까요?
김성환 교수 = 기본적으로 카티라이프는 안전성 측면에서 신뢰가 높고, 치료 만족도가 높은 편입니다.
자신의 늑연골 세포를 떼어 배양해 만들기 때문에, 본인에게 최적화된 자가세포 활용 맞춤형 치료이죠. 혹시 발생할지 모를 면역 반응 등의 우려에서도 비교적 안심할 수 있습니다.
더불어 짧은 수술 시간과 재활 기간의 특징으로, 빠른 일상 복귀를 필요로 하는 환자들에서 관심이 높은 상황입니다.
Q. 환자의 무릎 연골 결손 부위에 따라, 맞춤 제조되는 카티라이프의 양(개수)이나 늑연골 채취량 및 범위도 달라지나요?
김성환 교수 = 말 그대로 맞춤이기에, 환자의 연골 결손 정도에 따라 시린지의 수가 달라집니다.
카티라이프의 시린지 1개는 자가연골세포 2천만 내지 5천만 개(연골세포와 세포외기질을 포함하는 작은 구슬 480개)로 구성돼 있으며, 연골결손 용적 1cm3에 사용됩니다.
카티라이프는 용액 없이 구슬 형태의 연골 세포 조직으로만 이뤄졌기 때문에, 연골 결손 단위 면적 당 훨씬 더 많은 세포가 주입돼 들어갈 수 있다는 특징이 있습니다.
Q. 카티라이프 수술 이후 재활이 필요한가요?
김성환 교수 = 재활 과정은 환자의 나이, 연골결손 위치, 크기 등 요인에 따라 달라질 수 있습니다. 따라서 담당 의료진과의 상담을 거쳐 체중부하, 재활 운동(누워서 다리 뻗어 들어 올리기, 햄스트링, 밸런스 운동) 등을 진행하게 됩니다.
수술 후 2~6주차에는 점진적으로 체중부하를 늘려가게 되죠. 수술 후 6주부터는 완전한 체중부하를 실시해 최대한 많이 걷고, 가능하다면 보조기 없이 걷는 것을 시작합니다.
Q. 이전의 치료 옵션들 대비 카티라이프의 가장 큰 특장점은 무엇인가요?
김성환 교수 = 카티라이프의 주요 차별점이자 제품 경쟁력은, 손상된 무릎 연골에서 세포 조직을 채취하는 기존의 세포 치료 옵션에서 한 단계 더 진일보했다는 것입니다.
카티라이프는 건강한 '늑연골' 세포를 활용합니다.
늑연골은 무릎 관절 연골 세포에 비해 증식 능력과 초자연골 형성 능력이 약 30배 더 뛰어난 것으로 보고됩니다.
이는 환자 나이나 무릎 연골 상태에 상관없이 고령의 환자에서도 고려할 수 있는 치료 옵션입니다. 초자연골성 조직 재생을 기대할 수도 있습니다.
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