[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 비스테로이드성 소염진통제(Non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 분야에서 20년 넘게 사용된 비아트리스의 COX-2 억제제 '쎄레브렉스(세레콕시브)'.
쎄레브렉스는 안전성 프로파일을 기반으로 골관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염의 증상 및 징후 완화 뿐만 아니라 성인의 급성 통증 개선(수술 및 발치 후 통증), 원발월경통 치료 등에 사용되고 있다.
특허가 만료된 후, COX-2 억제제 시장에 100여개가 넘는 제네릭이 등장했지만, 가격 인하와 급여 기준 완화, 그리고 안전성 데이터 도출이라는 3박자가 제대로 들어맞으면서 오히려 쎄레브렉스는 한 번 더 성장하는 기회를 맞이했다.
[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기]에서는 오리지널의 강점인 장기적 안전성과 효과를 기반으로 지난 20여년 간 전 세계 3,500만명 이상의 환자들에게 처방된 '쎄레브렉스'에 대해 알아본다.
*[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기, 이하 알.쓸.신.약]은 치료제에 대해 '환자의 시각'에서 질문을 만들고, 제약사 관계자나 관련 의사에게 답변을 듣는 코너입니다. 답변 내용은 최대한 쉽게 해설하기 위해 일부 각색될 수 있습니다.
◆ 염증 및 통증 개선 효과, '임상데이터'가 말하다
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'쎄레브렉스'는 소염 및 진통 작용을 하는 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs)다. 프로스타글란딘 합성에 관여하는 COX-2(Cyclooxygenase-2) 효소를 선택적으로 억제함으로써 진통, 소염, 해열 효과 등을 보인다.
쎄레브렉스가 사용되는 영역은 넓다.
쎄레브렉스는 2000년 65세 이상 골관절염 및 류마티스 관절염 환자를 대상으로 식약처 허가를 받았고, 2017년 모든 성인의 골관절염, 류마티스 관절염 및 강직성 척추염 환자로 적응증이 확대됐다. 이외에도 성인의 급성 통증 개선(수술 및 발치 후 통증), 원발월경통 치료 등에 사용된다.
출시 22년 차인 현재까지 쎄레브렉스는 NSAIDs 시장 내 주요 품목 중 하나로 자리매김하고 있다.
골관절염과 류마티스 관절염, 강직성 척추염은 관절 부위에 염증이 발생하고, 통증 및 변형, 기능 장애 등이 발생하는 질환이다.
세 질환 모두 관절에 변화가 진행되기 때문에 일상생활에 지장을 줄 수 있는 통증을 억제하고, 염증을 완화하는 것이 중요하다.
이 맥락에서 쎄레브렉스는 임상을 통해 골관절염 환자의 통증 감소 및 류마티스 관절염의 증상 및 징후 완화에 있어 나프록센(Naproxen)과 유사한 수준의 효과를 보였다. 뿐만 아니라 강직성 척추염 환자의 통증 및 염증 관련 여러 지표에서도 디클로페낙(Diclofenac)과 상응하는 효과를 입증했다.
쎄레브렉스는 치료 2일차부터 유의미한 통증 개선 효과가 확인됐으며, 12주차까지 효과가 유지됐다. 쎄레브렉스 100mg 1일 2회 및 200mg 1일 2회 용법은 나프록센 500mg 1일 2회 복용에 흡사한 효과를 나타냈다.
류마티스 관절염 환자 1,149명 대상 다기관 임상시험 결과, 12주차 ACR20에 도달한 환자는 쎄레브렉스군에서 44%로 위약군의 29% 대비 유의하게 높게 나타났다. 나프록센(36%)과는 동등한 효과가 확인됐다.
강직성 척추염 환자 대상 12주 무작위 이중 맹검 대조 연구 결과, ASAS20 반응률에서 쎄레브렉스 200mg 1일 1회와 1일 2회 용법은 디클로페낙 75mg 1일 2회 용법과 유사한 수준의 효과가 확인됐다. (ASAS20, 쎄레브렉스 1일 1회 46% 대 쎄레브렉스 1일 2회 59.7% 대 디클로페낙 60.2%)
이와 동시에 수술 후 통증 개선과 관련해서도 주목할 만한 효과가 확인됐다. 쎄레브렉스는 수술 후 통증평가에서 하이드로코돈(Hydrocodone)과 아세타미노펜(Acetaminophen) 병용군과 견줄 수 있는 통증 개선 효과를 보였다. 특히 7-8시간 후 평가에서는 하이드로코돈 및 아세타미노펜 병용군 대비 우수한 효과가 나타났다.
정형외과 수술 후 중등도 내지 중증의 통증이 있는 환자를 대상으로 쎄레브렉스와 하이드로코돈 및 아세타미노펜 병용요법의 진통 효과를 분석한 결과, 5일 동안 1일 3회 쎄레브렉스 200mg을 복용한 환자는 하이드로코돈 10mg 및 아세타미노펜 1000mg 병용요법을 1일 3회 복용한 환자 대비 우수한 진통 효과와 내약성이 확인됐다.
통증 강도 차이(Pain Intensity Difference, PID) 평균값 분석에서는 복용 7-8시간이 지난 시점의 경우 환자들의 쎄레브렉스 200mg의 선호도가 가장 높은 것으로 나타났다.
그리고 대부분의 환자는 정형외과 수술 후 통증을 조절하기 위해 1일 2회 이상의 쎄레브렉스 200mg 투여를 필요로 하지 않았다.
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Q. 다른 계열의 소염진통제 대비 COX-2 억제제가 지닌 장점은 무엇입니까? 통증 개선 효과와 관련해서요.
선종근 교수(전남대의대 정형외과) = NSAIDs는 COX-1 효소 및 COX-2 효소를 억제하는 작용을 통해 진통, 소염, 해열 등의 효과를 보이는 소염제입니다.
COX-1 효소는 위점막의 보호, 신장 기능의 유지 등의 기능을 담당합니다. COX-2 효소는 다양한 조직에서 염증 매개체와 사이토카인을 활성화시켜 통증 및 염증을 발생시킵니다.
NSAIDs는 이 두 가지 효소 모두를 억제하기 때문에, 위장관계 부작용이 나타날 수 있습니다.
그런데 쎄레브렉스 등으로 대표되는 COX-2 억제제는 COX-1 효소와 COX-2 효소를 모두 억제하는 비선택적 NSAIDs와는 다릅니다. COX-2 효소만을 억제하기 때문에, 위장관계 부작용 위험이 낮다는 장점을 가지고 있습니다.
Q. '관절염' 환자가 꾸준히 증가하고 있다는데, 맞나요?
선종근 교수 = 네, 맞습니다. 국내 퇴행성 관절염 환자는 2016년 약 360만명에서 2019년 400만명 정도로 꾸준히 증가하고 있는 추세입니다.
2020년에는 코로나19 영향으로 환자가 소폭 감소하기는 했으나, 고령화 사회가 도래했으므로 퇴행성 관절염 환자는 향후에도 지속적으로 증가할 것으로 생각됩니다.
Q. 관절염 치료에도 쎄레브렉스를 사용할 수 있지요? 쎄레브렉스의 특장점이 있다면 무엇입니까?
선종근 교수 = 퇴행성 관절염 치료에는 NSAIDs가 주로 사용됩니다. 국내에서는 쎄레브렉스가 가장 많이 처방되고 있어요.
쎄레브렉스는 골관절염 및 류마티스 관절염 증상이나 징후를 완화하는데 효과적인 약제입니다. 강직성 척추염, 수술 후 통증, 월경통 등을 치료하는데도 사용되고 있지요.
쎄레브렉스는 복용이 편리할 뿐만 아니라 용량 옵션도 다양합니다. 그래서 약물 순응도를 높이고, 환자 맞춤형 처방이 가능합니다.
3개월 간 무릎 관절염 환자를 쎄레브렉스와 아세클로페낙으로 치료했을 때, 쎄레브렉스는 200mg으로 1일 1회만 복용하면 증상 및 징후의 완화가 확인됐어요. 그런데 아세클로페낙의 경우 100mg을 1일 2회 복용해야 했습니다.
무릎 관절염 환자를 대상으로 쎄레브렉스 100mg BID(1일 2회)와 200mg QD(1일 1회)를 6주 간 비교한 결과, 100mg BID와 200mg QD의 효과 및 내약성이 유사한 것으로 나타났습니다.
Q. 수술 후 통증 관리도 신경써야 할 것 같아요. 치료제 선택 시 주요하게 고려할 사항은 무엇인가요?
선종근 교수 = 수술 후 통증이 적절히 관리되지 않으면 환자의 면역력이 저하되고, 상처 회복이 지연될 뿐만 아니라 아드레날린 활성으로 인한 심혈관 이상, 위장관의 폐쇄 등의 부작용이 나타날 수 있습니다.
가장 널리 사용되는 NSAIDs의 경우에도 상부 위장관과 하부 위장관 모두에서 부작용의 가능성이 있습니다. 점막 손상이나 출혈을 동반한 궤양, 장폐색 등 하부 위장관 합병증은 상부 위장관 합병증에 비해 임상적 결과가 나쁘고, 사망률과 입원 기간을 증가 시킬 수 있습니다.
따라서 수술 후 통증 관리를 위한 약제 선택 시에는 통증 개선 효과와 함께 심혈관계, 위장관계 등 부작용 발생 가능성도 고려해야 합니다.
Q. 수술 후 통증 관리 시 전략적으로 쎄레브렉스가 처방되는 환자군이 있나요?
선종근 교수 = 수술 환자의 경우 위장관 폐쇄 등 위장관계 부작용을 경험할 위험을 갖고 있습니다. 그리고 NSAIDs는 위장관계 부작용이 발생할 위험이 있는 진통제입니다.
특히 이전에 NSAIDs로 인한 부작용을 경험한 적이 있거나 위염 등 위장관계 질환을 앓고 있는 환자의 경우, 상부 위장관 및 하부 위장관 모두에서 점막 손상 보호 효과가 확인된 쎄레브렉스를 우선적으로 고려하는 것이 좋습니다.
◆ COX-2 효소 선택적 억제, '위장관계' 부작용에서 혜택
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NSAIDs는 전 세계적으로 가장 많이 처방되는 약물 중 하나이다. 그렇지만 위장관 출혈, 심혈관계 질환, 신독성 등의 부작용들이 다양하게 보고되고 있다.
NSAIDs를 경구 복용 시, 높은 생체 이용률을 보이며 위장관에서 잘 흡수된다. 반면 간 청소율은 낮은 편이다.
이에 NSAID의 대표적인 이상반응인 '위장관계' 부작용은 10-60%의 환자에서 발생하는 것으로 알려져 있다.
NSAID는 소화기계 부작용 중에서도 특히 '상부 위장관 합병증'과 연관성이 높다. 60세 이상의 고령 환자의 경우 젊은 연령대의 환자에 비해 약 2배 이상 소화기계 부작용을 경험할 확률이 있다.
국내의 경우 60세 미만의 골관절염 및 류마티스 관절염 환자군도 60세 이상 환자군과 유사한 수준의 위장관계 위험 인자를 보유하고 있다.
그러나 국내에서는 위장관계 부작용 예방을 위한 'COX-2 억제제' 사용률이 절반 정도에 그쳤다. 또한 위장관계 위험 인자 개수 증가에도 COX-2 억제제 사용 빈도가 증가하지 않는 상황이다.
쎄레브렉스는 위장관 점막 보호와 관련된 COX-1 효소를 거의 억제하지 않으며, 통증과 염증을 유발하는 COX-2 효소를 선택적으로 억제한다. 따라서 두 효소를 비선택적으로 억제하는 다른 NSAIDs와 비교해 위장관계 합병증 발생 위험이 낮다.
55세 이상 골관절염 환자 대상 상하부 위장관계 안전성 분석을 위한 임상시험 결과, 쎄레브렉스 투여군은 비선택적 NSAIDs 투여군 대비 상, 하부 위장관계 사건 발생률이 유의하게 낮았다. (1.3%, 2.4%)
60세 이상 고령자 또는 18세 이상 위장관 질환 병력을 동반한 골관절염 및 류마티스 관절염 환자 대상 연구 결과, 쎄레브렉스는 디클로페낙과 오메프라졸(Omeprazole) 병용 투여군 대비 전체 위장관계 사건 발생률이 낮은 것으로 확인됐다.
약물 상호작용과 관련해서도 쎄레브렉스는 심혈관계 질환 예방 목적으로 복용하는 저용량 아스피린(1일 325mg 이하) 병용 시 아스피린의 항혈전 작용에 유의한 영향을 주지 않았다. 상부 위장관 합병증으로 인한 입원 위험률도 비선택적 NSAIDs와 아스피린 병용요법 대비 38% 낮은 것으로 나타났다.
아울러 쎄레브렉스는 NSAIDs와 병용 투여 시 출혈 위험을 높일 수 있는 와파린계 경구 항응고제와도 병용이 가능하다.
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Q. NSAIDs를 복용하고 있는데, 위장관계 부작용을 계속 확인하더라고요. 이 부작용이 고려돼야 하는 이유는 무엇인가요?
선종근 교수 = NSAIDs 처방 경험 환자의 60%가 소화불량, 속쓰림 등을 경험하고, 20-30%에서 위 또는 십이지장 궤양 등이 발생한다고 보고됩니다. NSAIDs는 위장관계 부작용 위험이 비교적 높은 편이죠.
낮은 비율이기는 하지만 환자의 1-1.5%는 천공, 출현 등과 같이 심각한 부작용을 겪기도 합니다.
따라서 일부 NSAIDs 복용 시에는 위장관계 부작용 예방을 위해 위산분비 억제제(PPI)를 병용하기도 합니다.
하지만 위산분비 억제제(PPI)를 같이 병용하더라도 NSAIDs로 인한 장 병증이 억제되지는 않습니다. 위산분비 억제제를 빈번하게 사용할 경우 오히려 장내 미생물총의 변화로 인한 소장 손상이 악화될 수 있어 주의가 필요합니다.
Q. 저용량 아스피린, 와파린 등을 복용하고 있습니다. 쎄레브렉스를 같이 먹어야 하는 상황인데, 약물 상호작용 면에서 괜찮을까요?
선종근 교수 = 고령자의 경우 혈전을 예방하기 위해 항혈소판제나 항응고제를 복용하는 경우가 많습니다. 나이가 들어감에 따라 동맥경화증의 발생 위험이 증가하고, 당뇨병, 고혈압, 고지혈증이 동반되는 경우가 많아 동맥 내 허혈성 사고의 위험도가 매우 높기 때문입니다.
대표적인 항혈소판제로는 소염진통제로도 사용되는 아스피린이 있으며, 항응고제는 와파린이 가장 흔합니다.
그러나 이들 약제는 모두 NSAIDs와 함께 투여할 시 출혈 위험이 높아질 수 있어 주의가 필요합니다. 만약 적절한 항응고/INR 모니터링이 병용될 경우에는 와파린과 병용도 가능합니다.
그렇지만 항혈소판제나 항응고제를 복용 중인 환자에게 NSAIDs 처방이 필요하다면 약물 상호작용 측면에서 안전성 프로파일이 확인된 쎄레브렉스를 우선적으로 고려하길 권고하고 싶습니다.
쎄레브렉스는 아스피린의 항혈전 작용에 유의한 영향을 주지 않으면서 상부 위장관 합병증으로 인한 입원 위험률을 줄일 수 있습니다.
Q. 골관절염 및 류마티스 관절염은 장기적으로 치료제를 복용해야 하잖아요. 쎄레브렉스의 장기 안전성 데이터는 어떻게 되나요?
선종근 교수 = 쎄레브렉스의 대표적인 장기 안전성 임상으로는 골관절염 또는 류마티스 관절염 환자 2만 4,081명을 대상으로 한 연구가 있습니다. 약 10년 동안 이부프로펜 및 나프록센과 쎄레브렉스의 심혈관계 안전성을 비교 평가한 PRECISION 임상이죠.
해당 연구에 따르면 쎄레브렉스의 심혈관계 안전성은 이부프로펜과 나프록센 대비 열등하지 않았으며, 위장관계 부작용 역시 나프록센과 이부프로펜 대비 낮게 나타났습니다.
일본에서 진행된 3년 간의 전향적 비교 관찰 연구에서도 쎄레브렉스의 심혈관계 이상 반응률은 다른 비선택적 NSAIDs와 유사한 수준이었습니다.
Q. 해외와 우리나라 환자의 특성은 다르잖아요. 한국 환자 특성을 고려한 맞춤형 NSAIDs 처방 전략이 있을까요?
선종근 교수 = 국내의 경우 위장관계 부작용을 줄일 수 있는 COX-2 억제제 처방률이 비교적 낮은 편입니다.
실제로 국내 류마티스 관절염 및 골관절염 환자를 대상으로 NSAIDs 사용 현황을 조사했더니 류마티스 관절염 환자의 54.3%, 골관절염 환자의 44.2%만이 COX-2 억제제를 사용한 것으로 나타났습니다.
조사 대상 환자의 90%가 위장관계 위험 인자를 보유하고 있는 것과는 매우 대조되는 결과입니다.
게다가 60세 이상의 고령 환자는 젊은 연령대의 환자에 비해 소화기계 부작용을 경험할 가능성이 2배 이상입니다.
따라서 한국처럼 고령화가 급속히 진행 중인 국가에서는 60세 이상은 물론, 류마티스 관절염 및 골관절염 환자는 쎄레브렉스와 같이 위장관계 합병증 위험이 낮은 약제의 처방을 활성화하는 것이 필요합니다.
◆ 이제는 '삶의 질'도 신경써야 할 때
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쎄레브렉스는 부작용 위험을 줄이면서 질환으로 인한 통증 및 수술 후 통증을 효과적으로 관리할 수 있다. 뿐만 아니라 환자의 건강 관련 삶의 질(HRQOL, Health Related Quality of Life) 측면에서도 개선이 확인된 치료제다.
70세 이상 골관절염 환자를 대상으로 쎄레브렉스와 나프록센, 위약이 환자의 HRQOL에 미치는 영향을 평가한 결과, 쎄레브렉스 200mg과 400mg을 복용한 환자에서 위약군 대비 유의미한 기능 상태 및 HRQOL 개선이 확인됐다.
쎄레브렉스 200mg과 400mg, 나프록센 1000mg의 경우 유의미한 차이가 보고되지 않았으나, 나프록센 1000mg 환자군에서 쎄레브렉스 200mg 환자군 대비 이상 반응 발생률이 높게 나타났다.
류마티스 관절염 환자에서도 1일 2회 쎄레브렉스 200mg 및 400mg 치료를 받은 환자는 HRQOL에서 위약군 대비 우수하고, 나프록센 500mg와는 유사한 수준의 개선이 나타났다.
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Q. 쎄레브렉스는 현재 국내에서 급여가 되고 있나요? 그렇다면 급여 기준은 어떻게 되나요?
비아트리스 코리아 = 쎄레브렉스는 골관절염, 류마티스 관절염 및 강직성 척추염에 투여 시 1차 약제로 급여 적용이 가능합니다.
기존 60세 이상에게 국한됐던 급여 대상이 2017년 모든 성인으로 확대되면서, 보다 많은 환자들이 경제적 부담 없이 쎄레브렉스의 효과와 완전성을 경험할 수 있게 됐습니다.
또한 쎄레브렉스에 대한 과거 급여 기준인 ▲상부 위장관의 궤양, 출혈, 천공의 치료 기왕력에 확인되는 경우 ▲스테로이드 제제를 투여중인 경우 ▲항응고제 투여가 필요한 경우 ▲기존의 NSAID에 반응하지 않는 불응성인 경우 ▲대량의 NSAID를 필요로 하는 경우 등도 2017년 함께 삭제돼 쎄레브렉스는 급여 혜택의 폭이 넓어졌습니다.
Q. 국내 통증 치료 개선에 쎄레브렉스가 어떤 영향을 줬나요?
비아트리스 코리아 = 쎄레브렉스는 국내에 도입된 지 21년된 약제이기에 풍부한 임상적 히스토리를 보유하고 있습니다.
안전성 프로파일 측면에서 쎄레브렉스의 심혈관계 안전성을 확인한 PRECISION 임상과 같은 대규모 연구들이 있습니다. 장기간의 임상과 처방 경험을 바탕으로 의료진과 환자들의 신뢰를 얻고 있습니다.
특히 쎄레브렉스는 비선택적 NSAIDs 대비 위장관계 부작용 발생 위험이 낮습니다. 이러한 특징으로 인해 단독으로 사용 시에도 안전하고, 위장 질환을 가진 환자에게 치료 목적을 위해 복용하는 PPI와도 병용이 가능합니다.
실제 통증 관련 국제 가이드라인에서도 위장관계 합병증 발생 위험이 높은 환자들에게 비선택적 NSAIDs 보다는 COX-2 억제제를 우선적으로 권고하고 있습니다.
쎄레브렉스는 NSAIDs 분야에서 입지를 공고히 하고 있습니다.
최근에는 쎄레브렉스가 다른 NSAIDs의 임상에서 대조군으로 설정되는 경우가 많아졌어요. 이미 효과가 입증된 약제들이 대조군으로 사용되는 것으로 미뤄 볼 때, 쎄레브렉스가 NSAIDs 시장의 대표 품목 같은 위상을 가지고 있다고 생각합니다.
Q. 쎄레브렉스는 특허가 만료돼 제네릭 품목이 많아졌어요. 그럼에도 지속적으로 성장하고 있는 이유가 무엇인가요?
비아트리스 코리아 = 비스테로이드성 소염진통제 시장에서 쎄레브렉스의 견고한 리더십은 다수의 임상 시험 및 처방 경험을 통해 확인된 통증 감소 효과와 위장관계 및 심혈관계 안전성 데이터에서 비롯됐다고 생각합니다.
뿐만 아니라 용량 옵션이 다양해 환자 맞춤형 처방이 가능하죠.
오리지널 제품임에도 불구하고 특허 만료로 치료 비용 부담이 적은 것도 경쟁 제품 대비 장점입니다.
이러한 쎄레브렉스만의 특장점이 특허가 만료된 이후에도 지속적으로 성장할 수 있었던 원동력이라고 생각합니다.
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