[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 재발·불응성 전구 B세포 급성 림프모구 백혈병(Acute lymphoblastic, ALL)에 허가를 받은 암젠의 `블린사이토(블리나투모맙)`는 이제 의사들도 인정하는 치료제가 됐다.
블린사이토는 2016년 10월 경제성 평가 면제 특례가 적용돼 성인 필라델피아 염색체 음성(Ph-) 환자의 관해유도요법에 대해 급여가 시작됐다. 이어 2018년 7월, 소아 Ph(-) 재발불응성 ALL 관해유도요법에 급여가 확대됐다.
그리고 올해 4월 1일부터 필라델피아 염색체 양성(이하 Ph+) 급성림프모구백혈병 및 공고요법이 필요한 재발·불응성 ALL 치료 적응증에 건강보험 급여가 확대 적용됐다.
결과적으로 블린사이토는 연령 및 필라델피아 염색체 변이 여부와 관계없이 허가 및 보험급여가 적용되고 있는 유일한 ALL 치료제가 됐다.
메디파나뉴스는 블린사이토가 ALL 치료에 있어 얼마나 긍정적 변화를 이끌었는지, 대한혈액학회 성인 급성림프모구백혈병연구회 학술간사 문준호 교수(경북대학교 혈액종양내과·
사진)를 만나 의견을 들어봤다.
◆ 블린사이토, 출시와 동시에 '급여' 목소리 높았던 이유
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블린사이토는 2015년 11월에 '필라델피아염색체 음성의 재발 또는 불응성 전구 B세포 급성림프모구백혈병 성인 환자'에 먼저 허가된 후, 이후 2017년 2월 '필라델피아염색체 음성의 재발 또는 불응성 전구 B세포 급성림프모구백혈병 소아 환자', 2019년 1월 '필라델피아염색체 양성의 재발 또는 불응성 전구 B세포 급성림프모구백혈병'에 연이어 적응증을 획득했다.
이에 따라 현재 블린사이토는 '재발 불응성 전구 B세포 급성 림프모구 백혈병'이라는 큰 틀의 적응증을 보유하게 됐다.
처음 급여적용이 된 필라델피아 염색체 음성(Ph-) 환자의 관해유도요법은 2015년 11월 허가 이후 11개월만인 2016년 10월에 경제성평가면제 특례로 급여가 된 케이스다.
이는 그만큼 재발 또는 불응성 ALL 환자의 치료옵션이 극히 제한적이었기 때문이었다.
ALL의 궁극적인 치료 목적은 조혈모세포이식술(HSCT)를 통해 완전히 새로운 면역 시스템을 생성하는 것이다.
HSCT를 위해서는 4~6주간의 항암화학치료를 이용한 유도요법으로 완전 관해(CR, 골수 내 백혈병 세포 5% 미만)에 이르러야 한다.
항암화학치료를 통해 관해에 도달한 환자들에게 시행된 조혈모세포이식은 새로운 골수와 혈구를 생성하고 남아있는 백혈병 세포를 공격한다.
성인 ALL 환자의 70~90%가 항암화학요법을 통해 완전 관해에 도달하며 이후 완치율도 20~35%에 이른다. 그러나 전체 환자의 50~60%는 1차 치료 이후 재발을 경험하는 것으로 알려져 있다.
실제로 성인 ALL 환자의 경우 첫 번째 재발 후 5년 생존율이 평균 7% 정도에 불과할 정도로 예후가 좋지 못했다.
이에 블린사이토는 이러한 치료 미충족 수요에 보답하듯 확실한 근거를 만들어냈고, 빠르게 Ph- 관해유도요법에 급여가 됐다.
이후 블린사이토는 2018년 7월, 소아 Ph(-) 재발불응성 ALL 관해유도요법으로도 급여가 확대됐다.
소아 ALL 역시 1차 치료시 관해율이 90%에 도달하지만, 약 15%의 소아 환자가 재발을 경험하며 이중 10%는 항암화학요법으로 치료 받을 시 사망하게 된다.
이러한 맥락에서 블린사이토는 소아에게도 하나의 기회를 제공한 셈이다.
블린사이토는 끊임없이 임상시험 및 리얼월드데이터로 효과를 증명하고 있다.
그 결과, 올해 블린사이토는 완전 관해 도달 이후 바로 HSCT를 받을 수 없는 환자들에게 사용되는 '공고요법', 그리고 급성림프모구백혈병 중에서도 재발 위험이 높고 치료 예후가 좋지 않은 'Ph+ ALL'에서도 급여가 됐다.
ALL은 재발할 경우 더욱 적극적인 치료가 요구된다. 이들은 기존 세포독성약물에 대한 반응률이 낮아 다른 치료제로 교체해도 효과가 좋지 않기 때문이다.
이 가운데 ALL 환자 중 치료가 가장 어려운 케이스는 '기존 세포독성항암제로 치료해도 관해에 도달하지 않는 불응성(refractory)', 그리고 '관해에는 도달하지만 얼마가지 않아 재발하는 경우', 혹은 '관해에 도달했음에도 1년 이후에 재발하는 경우'로 꼽힌다.
그런데 블린사이토는 ALL 재발 환자에서 위의 어려운 3가지 케이스를 대상으로 효과를 이끌어내 좋은 평가를 받고 있다.
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Q. 재발 또는 불응성 급성림프모구백혈병(ALL) 환자들은 현재 국내에서 어떤 치료제를 쓸 수 있나?
문준호 교수 = 재발 또는 불응성 급성림프모구성백혈병(ALL) 환자들은 질환의 진행이 매우 빠르다.
이전에는 항암치료를 하고 난 후 빠르게 조혈모세포이식을 하는 것이 가장 큰 목표였다.
하지만 기존의 항암화학요법 치료의 중앙 생존율은 1년이 채 되지 않았고, 6개월만에 재발되기도 했다.
최근 새로운 약제들의 개발로 인해 이식까지 진행할 수 있는 방법들이 상당히 많아졌고, 이식을 통해 완치되는 환자도 많아졌다.
ALL 치료 환경도 보다 긍정적으로 변해가고 있음을 느낀다.
Q. 의사의 입장에서 블린사이토 출시 전후로 치료 환경 변화를 체감하는가?
문준호 교수 = 그렇다. 정말 많이 바뀌었다.
백혈병 분야에서는 유독 표적치료제가 개발되기 어렵다.
다행히 재발 또는 불응성 ALL에서는 블린사이토가 개발됐다. 이를 통해 재발 후에도 치료제를 사용하며 조혈모세포이식을 받을 수 있는 환자들이 많아졌다. 덕분에 완치율과 생존율이 개선되고 있다.
Q. 블린사이토의 적응증이 정확히 어떻게 되나. 국내에서 급여가 워낙에 순차적으로 이뤄졌다.
문준호 교수 = 블린사이토는 '성인 및 소아에서 재발 또는 불응성 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병의 치료'로 허가된 약제다. 큰 범위의 재발·불응성 ALL 치료제다.
국내에서 순차적으로 급여가 된 ▲필라델피아 염색체 음성(Ph-) 환자의 관해유도요법 ▲소아 Ph(-) 재발불응성 ALL 관해유도요법 ▲필라델피아 염색체 양성(이하 Ph+) 급성림프모구백혈병 ▲공고요법이 필요한 재발·불응성 ALL 치료가 모두 합쳐져 1개의 블린사이토 적응증이 되는 것이다.
특히 블린사이토는 '소아 환자'와 '필라델피아 염색체 양성(Ph+)' ALL 환자에서도 보험이 적용돼 의미가 크다.
단적으로 지금껏 소아를 대상으로 한 치료제는 많지 않았다. 임상에서 환자군을 모으기 힘들고, 시장성의 문제로 제약사들이 개발을 하지 않고 있기 때문이다.
이에 소아를 대상으로 하는 치료제는 성인을 대상으로 나온 치료제 중에서 오프라벨로 처방을 해야 하거나, 부가적인 적응증 확대를 노리는 수 밖에 없다.
그렇지만 블린사이토는 소아를 대상으로한 Ph(-) ALL에서 효과를 증명했다.
뿐만 아니라 Ph(+) ALL은 보통 성인에서 많이 발생하고, 고위험군 환자들에 속한다.
최근에 Ph(+) ALL에 TKI( Tyrosine kinase inhibitor, 티로신 키나아제 억제제) 계열의 표적항암제가 등장하면서, 과거에 비해 치료 성적이 좋아져 Ph(-) ALL와 비슷한 수준까지 올라왔다.
문제는 Ph(+) ALL의 경우 질환이 급하게 진행되고, TKI가 작용하는 부위의 변이가 많이 발생해 내성 위험이 있다는 것이다.
내성이 발생하면 치료제에 반응하지 않게 되는데, 블린사이토는 이런 부분을 우회해 약효를 내기 때문에 매우 가치가 높다고 본다.
◆ 블린사이토의 '가치', 최초이자 유일한 바이트(BiTE) 이중항체
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재발·불응성 ALL의 최종 치료 목표는 결과적으로 `관해`를 유도해 신체를 건강하게 회복시켜, 조혈세포이식술(HSCT)을 할 수 있는 상태로 만드는 것이다. 그래서 1차적으로 재발·불응성 ALL은 약물 치료를 통해 `완전 관해(Complete Remission, CR)`에 도달해야 한다.
하지만 재발한 ALL 환자는 이미 5~10개의 항암치료에 노출된 상태다. 이 때문에 재발한 ALL 환자들은 기존 치료제들에 대해 내성을 보일 가능성이 상당히 높다.
또 재발·불응성 급성림프모구성백혈병은 질환의 진행 속도가 빠르고 매우 공격적이어서 환자의 상태가 급격하게 악화될 수 있고 그만큼 관해에 도달하기가 매우 어렵다.
그러나 소아 및 성인 재발·불응성 ALL 환자에서 블린사이토가 `관해 유도요법`으로 사용되기 시작하자, 변화는 빠르게 생겨났다.
블린사이토는 성인 재발·불응성 ALL 환자에서 표준 항암화학요법 대비 2배에 달하는 완전 관해 도달률(44% vs. 25%)을 보인 치료제로, 전체 생존기간(median OS) 또한 2배 가까운 유의한 연장(7.7개월 vs. 4.0개월)을 나타냈다.
여기에 블린사이토는 소아 재발 ALL 환자를 대상으로 성공적인 임상을 이끌었다. Study 205에 대한 결과는 블린사이토가 소아 ALL에 신속승인을 받게 한 주요 연구다.
이밖에 치료를 통한 완전 관해 도달 이후, 바로 HSCT를 받을 수 없는 환자들에게 블린사이토의 '공고요법'은 중요한 역할을 하고 있다.
블린사이토 공고요법은 환자들이 예상치 못한 이유들로 관해 도달 후 바로 이식을 받지 못하는 기간 동안 어렵게 도달한 완전관해를 이식까지 무사히 유지할 수 있게 해준다.
아울러 필라델피아 염색체 양성(Ph+) 재발·불응성 ALL은 전체 ALL 환자 중 성인 25%, 소아 3% 정도에서 나타나는 희귀한 아형이다.
필라델피아 염색체 양성(Ph+)은 ALL 중에서도 '최고위험군'으로 분류될 정도로 매우 빠르고 공격적인 진행을 보인다.
이런 가운데 블린사이토는 ALCANTARA 2상 임상을 통해 ALL 치료제의 입지를 확실히 했다. 임상 결과, 환자의 36%에서 치료 2주기 내 완전 관해에 도달했으며, 이러한 결과는 재발 횟수나 BCR-ABL 변이 여부와 관계없이 일관되게 나타났다. BCR-ABL 변이는 현재 사용되고 있는 Ph(+) ALL 치료제로 인한 내성으로, Ph(+) ALL의 재발 원인 중 하나로 꼽혀왔다.
무엇보다 지금까지의 ALL 항암치료는 항암화학요법뿐이었다. 이는 환자의 면역을 억제해 골수 자체를 없애버림으로써 골수와 종양세포가 함께 기능을 잃게 했다.
반면 블린사이토는 종양세포의 특정 부위만을 표적해 찾아가는 새로운 방식의 면역요법으로 일상생활이 가능하다.
의사들은 ALL 치료 현장에 블린사이토가 새로운 치료 옵션이 됨과 동시에, 기존 치료법과 비교했을 시 확연히 적은 부작용으로 환자들의 삶의 질을 크게 높였다고 평가했다.
이처럼 블린사이토가 변이와 상관없이 효과를 나타내는 이유는, 기존 치료제와는 전혀 다른 이중항체(BiTE) 기전이라는 점이 크게 작용했다. 블린사이토는 암세포 항원과 T세포를 동시에 연결해 ALL 자체를 치료한다.
또한 블린사이토는 조혈모세포이식에 치명적인 이상반응인 간독성(특히 간중심정맥폐쇄질환, VOD)에 대한 우려가 낮기 때문에, 재발 위험이 높거나 장기간의 치료가 필요한 환자들의 이식을 위한 가교요법으로서 확고한 강점을 가진다.
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Q. 개인적인 임상경험이 궁금하다. 실제로 블린사이토가 꼭 필요한 약제라고 느꼈거나, 효과를 실감했던 사례가 있는가?
문준호 교수 = 항암 치료제는 어떤 약이든 처음 사용하게 되면 보통 '이상반응'을 걱정하게 된다. 하지만 블린사이토는 투여 시 큰 독성을 느끼지 못했다.
초기 소수 환자에서 신경학적 독성을 보인 적도 있지만, 약제의 투여 속도 등을 조절하면 대부분 큰 무리없이 조절이 가능했다.
한 가지 놀라웠던 것은, 기존의 ALL 치료제들은 골수 자체를 타깃으로 해왔기 때문에 투여 1~2주 사이에 백혈구 수치가 거의 '0'까지 떨어지게 된다. 백혈구 수치가 0 가까이 떨어지면 감염 등의 위험성이 생겨 대부분의 환자들이 무균실 생활을 해야했다.
그런데 블린사이토를 실제로 치료해 봤을 때, 환자들 중 절반 이상은 백혈구 수치가 0까지 떨어지지 않았다. 굉장히 안정적으로 혈구가 조절되며 관해가 왔다.
특히 블린사이토의 2주기 치료를 할 때, 혈구의 정상 수치가 유지되며 관해가 온다. 그래서 환자나 의사 모두 안심이 된다.
또 감염으로 인한 항생제 투여가 필요하지 않기 때문에, 치료를 받는 환자 입장에서 합병증에 대한 두려움이 적다.
블린사이토 도입 초기에 암세포 수치가 50% 이상일 경우 반응률이 떨어진다는 논의가 있었다. 그러나 실제로 국내에서 발표된 보고나 연구에서는 암세포가 70~80%되는 환자들에서도 재관해에 도달이 됐다.
문헌보다도 실제 임상에서 훨씬 좋은 결과가 나오는 것이다. 약을 선택하는 환자와 의사 입장에서 블린사이토는 상당히 좋은 치료제라고 생각한다.
Q. Ph(-) 재발 또는 불응성 전구 B세포 급성림프모구백혈병 성인 환자에 '이노투주맙오조가마이신'도 급여가 적용됐다. ALL 환자에게는 또 하나의 치료 옵션이 생긴 셈인데.
문준호 교수 = 국내 성인 ALL은 재발 시 질환의 진행이 매우 빠르기 때문에 이식까지 못 갈 가능성이 크고, 이식을 진행하지 못한다면 생존율이 상당히 낮다.
블린사이토 및 이노투주맙오조가마이신 두 약제가 나오면서 재발 또는 불응성 ALL에서 관해율의 증가 및 이식까지의 진행이 증가됐다.
다만 블린사이토와 이노투주맙오조가마이신은 작용 기전과 표적이 다르기 때문에 동일선상에서 함께 보기엔 무리가 있다.
우선 이노투주맙오조가마이신은 인간의 세포에 붙을 수 있는 항체(이노투주맙)에 독성이 높은 항암제(오조가미신)를 결합했다. 암세포 내로 들어가 타깃 DNA를 공격하는 항체-약물결합체(ADC)다.
블린사이토는 전세계 최초이자 유일의 바이트(BiTE) 이중항체 기전으로, 백혈병 세포의 항원(CD19)과 면역 T세포 표면의 CD3를 동시에 연결한다.
이러한 기전으로 블린사이토는 세포 용해 작용을 통한 백혈병 세포 사멸 뿐만 아니라, 세포 전달 물질 매개를 통해 T세포를 증폭시켜 빠르고 효과적인 치료가 가능하다.
거듭 말하게 되지만, ALL의 최종 치료 목표는 항암요법으로 관해유도 이후 조혈모세포이식을 통한 완치다. 그렇기 때문에 비교적 젊은 환자들이나 신체적 컨디션이 뒷받침되는 경우, 조혈모세포이식을 염두에 두고 치료제를 결정하게 된다.
Q. 블린사이토는 곧 RSA 재계약을 앞두고 있다. 걱정은 없는가.
문준호 교수 = 블린사이토의 RSA 재계약이 원활히 진행돼 지금처럼 동일하게 환자들에게 제공될 수 있기를 기대한다.
핵심은 블린사이토가 ALL에 있어 분명한 역할을 하고 있다는데 있다.
소아 환자나 필라델피아 염색체 양성(Ph+) 환자에게 급여 적용돼 사용되고 있는 약제는 블린사이토가 유일하다.
현재 성인 재발 불응성 ALL에 새로운 치료제가 나타났어도, 각 치료제의 고유성을 인정하고 별도로 봐주길 바란다.
의료진의 입장에서는 환자의 상태에 따라 가장 적합한 치료제를 사용하는 것이 가장 중요하다. 다양한 옵션들이 급여가 돼 환자들에게 제공될 수 있기를 기대한다.
쓸 수 있는 약제가 다양할수록 환자들의 치료가 용이하고, 의료진의 입장에서 환자의 상태에 따라 맞는 치료제를 적절히 사용할 수 있다.
치료가 까다로운 재발 또는 불응성 ALL 환자들에게 피해가 가지 않도록, 꼭 필요한 약제가 적절히 급여 유지가 되기를 희망한다.
Q. 마지막으로 블린사이토에 대한 총 평가를 부탁한다.
문준호 교수 = ALL 치료 영역에서 새로운 약제의 등장으로, 이전에는 그러지 못했던 재발 또는 불응성 ALL 환자 치료가 활발해지고 있다.
그렇지만 현재 국내에 출시된 약제들은 암세포를 표적하는 항원 자체도 다를 뿐더러 기전이나 부작용, 치료제의 대상이 되는 환자, 필라델피아 염색체 여부, 적용 연령이 다르다.
재발 또는 불응성 ALL 환자들에게 사용되는 블린사이토는 소아나 Ph(+) ALL에서 유일한 치료 옵션이다. 다른 치료제가 있다 하더라도 타깃하는 표적과 기전, 그리고 효과와 부작용, 허가 및 급여범위가 다르므로, 블린사이토를 대체할 수 있는 약제는 없다.
블린사이토의 급여가 계속 유지돼 국내 재발·불응성 ALL 치료의 패러다임을 바꾸고, 환자들이 다시 한번 완치를 바라볼 수 있기를 바란다.
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