FDA가 국내사로 보낸 `Letter`‥어떤 의미 있을까?

생산설비와 심사문서에 관한 경고가 대부분‥수개월 내에 해결

박으뜸 기자 (acepark@medipana.com)2018-06-04 11:45

[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 셀트리온이 FDA로부터 Warning Letter 와 CRL(Complete Response Letter)을 받고 한동안 곤욕을 치뤘다.
 
셀트리온은 바이오시밀러 '트룩시마'의 미국 현지 판매 승인을 위한 추가 보완자료를 미 FDA에 제출 완료해 미국 허가 심사가 본격 재개된다고 밝혔지만, 우리나라 제약바이오기업이 미국시장에 대한 진출을 위해 적극적으로 움직이고 있는 시기에, FDA로부터 도착한 'Letter'은 초미의 관심사다.
 
셀트리온은 작년과 올해 Form 483, Warning Letter, CRL을 받았다. 이어 앞서 대웅제약은 보톨리늄 톡신제제인 '나보타'의 NDA 과정 중 지난해 Form 483을 수령한 바 있다.
 
FDA로부터 내려온 이러한 Letter는 정말 심각한 문제로 받아들여야할까?
 
먼저 대웅제약과 셀트리온이 받은 `Form 483`이다.
 
이베스트투자증권에 따르면, FDA의 Warning Letter가 나오는 이유는 크게 ▲Office of Pres cription Drug Promotion – 과대광고  ▲Office of Compliance – 컴플라이언스 ▲Office of Manufacturing Quality – 생산설비 ▲Office of Scientific Investigations - 데이터확인 ▲Office of Drug Security, Integrity and Recalls - 약물안전성으로 구분된다.
 
이중 압도적으로 빈도가 높은 것은 `생산설비(Manufacturing Quality)` 관련 문제이다.
 
생산설비 문제는 실사(Inspection)를 기반으로 하고 있으며, FDA의 실사(Inspection)는 실사일정 및 장소(Site)를 통보하는 문서인 'Form 482'가 해당업체에 전달되면서 시작된다. Form 483은 실사에 지적사항이 있을 시 업체에 보완요구 내용을 전달하는 문서이며 지적사항이 없으면 Form 483은 발부되지 않는다.
 
실사가 종료되면 실사등급이 정해지게 되며 FDA는 실사등급을 NAI(No Action Indicated), VAI(Voluntary Action Indicate), OAI(Official Action Indicated)로 구분 하고 있다. 실사에서 OAI(Official Action Indicated)등급을 부여받고 Form 483을 수취하면 대부분 Warning Letter가 발부된다.
 
Warning Letter를 수취한 업체는 15일 안에 시정내용 문서를 FDA에 보내야하며 차후 Warning Letter에 나타난 위반사항들이 알맞게 정정되고 실사에서 문제점 이 제대로 해결되었을 때 Close Out Letter을 수령하게 된다.
 
그렇다면 이 `Form 483`은 얼마나 심각한 서류일까?
 
FDA에서 집계한 2016년 10월부터 2017년 9월까지 Form 483 건수는 총 5,155건이다. 이 중 케미칼의약품이 694건, 바이오의약품이 115건을 차지한다.
 
전문가들은 최근 11년간 Form 483 건수 추이를 나타낸 자료를 살펴보면, 연평균 5,000건 이상이 발부 되는 것으로 보아 Form 483은 공장실사에 있어 큰 이슈는 아닌 것으로 사료된다고 전해왔다.
 
`CRL(Complete Response Letter)`은 BLA(Biologics License Application), NDA(New Drug Application), ANDA(Abbreviated New Drug Application)를 신청 한 제품의 사전실사 및 임상적인 문제점이 발견됐을 때 업체에 전달되는 문서이다. CRL과 Form 483, EIR, Warning Letter 와의 차이점은 생산 장소(Site) 가 아닌 제품 기준 심사문서라는 것이다.
 
BLA, NDA, ANDA 신청을 마친 승인후보 제품은 약 10개월 간의 Review를 거치게 되는데 CRL은 이 과정에서 ▲Manufacturing Site issue - 생산공정문제 ▲Drug Safety issue – 안전성문제 ▲Drug Efficacy issue – 효능효과문제 ▲Drug Bioequivalence issue(Generic) – 생동성문제(제네릭) ▲Product Quality(Biologics) – 품질문제(바이오의약품) ▲Related to Statistical Errors in the Application – 허가 신청 시 데이터의 통계적 오류 ▲Related to Proposed Product Labeling – 라벨링 등 의 문제가 생기면 발부된다.
 
CRL을 받은 업체는 12개월 안에 허가재신청(Resubmission), 승인포기(Withdrawal), 공청회요청(Request an Opportunity for a Hearing)의 절차를 밟아야 하며 만약 기한 내에 아무런 조치가 없으면 FDA는 해당제품의 승인을 자동적으로 취소하게 된다.
 
미국증권거래위원회(SEC; Securities and Exchange Commission)는 CRL을 수령한 사실을 공개하도록 의무화하고 있지만, 이유나 문서까지는 공개하지 않아도 된다.
 
CRL은 Class에 따라 재제출(Resubmission)까지 소요되는 시간이 상이하다. 단, Class #1 보다는 Class #2가 더 많은 보완이 요구되기 때문에 더 많은 시간이 필요하다고 알려져 있다. FDA의 'Manual of Policies and Procedures'에서 재실사가 필요한 재심사는 Class #2에 해당 한다.
 
이베스트투자증권의 신재훈 애널리스트는 "올해 미국 FDA의 CRL은 총 6건이 있었는데 그 중 4건 이 바이오시밀러였다. CRL을 받은 이유에 대해 직접적인 언급은 없었으나 셀트리온은 Form 483 과 Warning Letter를 받았으니 생산시설 관련 이슈라고 추정할 수 있다"고 설명했다.
 
이어 그는 "셀트리온 공장 재실사는 6월 19일까지 결과가 나와야 하기 때문에 6월 중순 내로 진행 될 가능성이 매우 높으며 셀트리온은 재실사 결과를 가지고 실사가 종료되는 시점에 트룩시마 및 허쥬마의 재제출(Resubmission)을 신청하게 될 것으로 사료된다. 재심사는 Class #2 등급일 확률이 크며 결국 트룩시마와 허쥬마는 올해 연말까지 승인을 받게될 것으로 전망한다"고 말했다.

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