글로벌 안전성 이슈로 떠오른 'JAK 억제제'‥국내도 `뜨거운 감자`

고위험군 환자에서 '적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는' 경우로 변경
'안전성' 문제, JAK 억제제 전체로 봐야 할지 '제품별'로 봐야할지 의문

박으뜸 기자 (acepark@medipana.com)2022-08-09 11:59


[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 'JAK 억제제'에 대한 안전성 문제가 국내에서도 뜨거운 감자가 될 것으로 전망된다.

JAK 억제제와 관련한 안전성 이슈로 지난해 유럽과 미국은 해당 계열의 제품에 대해 여러 제재를 가했다.

JAK 억제제는 면역·염증을 조절하는 효소인 JAK의 작용을 차단하는 기전이다. 이를 통해 염증을 줄여 류마티스 관절염 등 여러 염증성 질환을 치료하는데 사용된다.

JAK 억제제의 안전성 문제는 화이자의 '젤잔즈(토파시티닙)' ORAL Surveillance 연구에서 시작됐다.

1개 이상의 심혈관 위험인자를 보유한 50세 이상의 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 시판 후 임상시험에서 젤잔즈 5mg, 10mg는 TNF 억제제 대비 주요 심혈관계 사건(MACE) 및 악성 종양 발생률이 높았다.

이 결과가 발표된 후 FDA는 JAK 억제제 기전이 심장마비, 뇌졸중, 암, 혈전, 사망 등 심장 관련 사건의 위험을 증가시킨다고 결론 내렸다.

미국은 현재 모든 JAK 억제제에 대해 고위험군 뿐만 아니라 일반 환자에 대해서도 하나 이상의 TNF 억제제 등 다른 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 환자에게만 사용토록 제한하고 있다.

다만 유럽은 토파시티닙에 대해 고위험군은 적절한 치료 대안이 없는 경우에만 사용하도록 우선 제한하고, 나머지 JAK 억제제 계열에 대해서는 추가 검토를 진행 중이다.

그런데 최근 우리나라도 JAK 억제제에 대한 허가변경 작업에 돌입한 것으로 알려졌다.

국내에서는 ▲한국화이자의 '젤잔즈' ▲한국화이자의 '시빈코(아브로시티닙)' ▲한국릴리의 '올루미언트(바리시티닙)' ▲한국에자이의 '지셀레카(필고티닙)' ▲한국애브비의 '린버크(유파다시티닙)' 등 5개 성분이 허가돼 있다. 여기에 일부는 특허가 만료되면서 제네릭 제품까지 등장한 상태다.

지난해 9월 식품의약품안전처는 '의약품 안전성 서한'을 배포한 바 있다. 토파시티닙, 바리시티닙, 유파다시티닙 등 3개 성분이 심장마비 등 중증 심장 관련 질환 발생 위험을 증가시킬 수 있다는 내용이었다.

그리고 지난 6월에는 JAK 억제제의 사용상 주의사항에 1) 고위험군 환자에 대한 제한적 사용 2) 주요 심혈관계 이상반응(MACE), 악성종양, 혈전, 사망 증가 위험 내용을 기재했다.

아울러 식품의약품안전처는 JAK 억제제를 ▲65세 이상 ▲심혈관계 고위험군 ▲악성종양 위험 등 고위험 환자는 '기존 치료제로 효과가 불충분한 경우에 한해' 사용토록 했다.

이번 허가변경에는 '기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한해'라고 보다 구체적으로 제시됐다.

국내 전문 학회들도 JAK 억제제 5개 성분의 약리학적 기전, 분자생물학적 특성을 고려할 때 동일한 위험의 발생 가능성을 배제할 수 없다고 판단했다.

그러나 이 안전성을 JAK 억제제 계열 전체의 문제로 보기엔 무리가 있다고 지적하는 의견도 있다.

실제로 FDA는 염증질환에 초점을 맞춰 안전성을 논의했고, 혈액질환에 허가 받은 인사이트의 '자카비(룩소리티닙)'와 BMS의 '인레빅(페드라티닙)'에게는 블랙박스 경고문 추가를 요구하지 않았다.

또한 일부 제품의 경우 장기적 안전성 데이터를 공개하는 등 이 이슈에 정면 돌파를 시도하고 있다.

시중에 출시된 JAK 억제제는 저마다 주요 표적 타깃이 조금씩 다르다. JAK 효소는 JAK 1, JAK 2, JAK 3와 더불어 TYK2로 정리된다.

이 가운데 젤잔즈는 JAK1과 JAK3을 주로 차단하며, 올루미언트는 JAK1과 JAK2를 억제한다. 시빈코, 지셀리카와 린버크는 JAK1에 더 높은 친화력(affinity)과 선택성(selectivity)을 가진다.

한 의료계 관계자는 "JAK 억제제는 각 염증 매개 물질 신호 경로에 특이적으로 작용하는 서로 다른 약동학적 특성을 갖고 있다. 각 JAK 억제제들은 임상 결과와 그 특성에 기반해 개별적으로 평가돼야 한다"고 조언했다.

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