[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 2012년 11월 FDA에서 성인의 중등증 내지 중증의 활성
류마티스 관절염(Rheumatoid Arthritis, RA) 치료제로 JAK(Janus Kinase, 야누스 키나아제) 억제제
`젤잔즈(토파시티닙)`가 허가를 받았다.
이후 국내에서는 2017년 7월부터 TNF-α 억제제와 동등한 위치에서 사용할 수 있도록 급여가 확대됐다.
물론 기존 생물학적 제제 역시 뛰어난 효과로 RA 치료에 획기적인 변화를 이끈 것이 사실이다. 그러나 제제 특성상 주사제 자체에 대한 환자들의 거부감, 면역원성에 의한 이차적 약효 소실 등의 제한점이 존재했다.
반면 젤잔즈는 `빠른 효과`와 `안전성`을 입증했다.
무엇보다 젤잔즈는 '경구제'다. MTX 이후 통상 주사제에만 의존해야했던 환자들에게 경구약은 치료 편의성을 크게 올리면서 하나의 기회를 제공했다. 아울러 젤잔즈는 단독 혹은 병용에 모두 사용할 수 있어, 환자에게 또 다른 선택권을 제시한다.
이에 따라 젤잔즈는 미국류마티스학회(ACR)와 유럽류마티스학회(EULAR) 치료 가이드라인에 모두 등재된 유일한 JAK 억제제로 기록됐다.
[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기]에서는 `효과`와 `안전성`, 그리고 `복약 편의성`으로 류마티스 관절염 치료에 긍정적 평가를 받고 있는 화이자의
`젤잔즈`에 대해 알아본다.
*[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기, 이하 알.쓸.신.약]은 치료제에 대해 '환자의 시각'에서 질문을 만들고, 제약사 관계자나 관련 의사에게 답변을 듣는 코너입니다. 답변 내용은 최대한 쉽게 해설하기 위해 일부 각색될 수 있습니다.
◆ 약물이 중요한 `류마티스 관절염`, 제대로 치료받는 법
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`류마티스 관절염`은 면역 체계 이상으로 활막에 지속적으로 염증이 발생해 관절 손상 및 기능장애를 초래하는 자가면역질환이다.
고령층에서 주로 발병하는 퇴행성 관절염과 다르게, 50-60대(약 52.5%)에서 발병하며 30-40대 등 젊은 층(약 21.4%)에서도 상당수 발병한다. 70-80%는 여성에게 집중돼 있다.
손가락, 손목 등 작은 관절에서 발병하며, 기상 직후 관절이 붓고 뻣뻣해지는 조조강직이 나타나는 등 아침에 증상이 심해지는 양상을 보인다.
또한 나이가 들며 서서히 질병이 나타나는 것이 아니라, 어느 날 갑자기 발병하는 것이 특징이다. 질병 발생 2년 이내에 환자의 70% 이상에서 방사선학적 골파괴가 나타나며, 첫 1년에 관절 손상이 급격이 진행되는 것으로 알려져 있다.
따라서 류마티스 관절염은 조기 치료 및 관리로 염증을 조절해 통증 및 부종 등의 증상을 호전시키고, 초기에 강력한 약제로 빠르게 질환 진행을 억제해 관절 손상을 예방하는 것이 중요하다.
그렇다면 치료는 어떻게 진행이 될까?
아스피린, 금제제 항말라리아제, 스테로이드, 비스테로이드소염제, 항류마티스제제 병합요법, 항TNF제, T세포 차단제/B세포 차단제, IL-6/IL-17, 2세대 항TNF제.
이 모든 것이 류마티스 관절염 치료제의 역사다.
보통 RA 치료는 가이드라인 상 류마티스관절염을 조절하는 경구약제인, 합성 항류마티스제(conventional synthetic Disease-Modifying AntiRheumatic Drugs, csDMARD)를 가장 먼저 사용하게 된다.
이중 메토트렉세이트(methotrexate, MTX)가 가장 오래된 약으로, 단독 혹은 병용으로 약제를 사용하게 될 경우 반응을 보이는 환자가 약 2/3 정도이며 나머지 30-40% 정도는 반응을 보이지 않는다고 볼 수 있다.
이에 나머지 30-40%의 환자는 표적 치료제라고 할 수 있는 생물학적 제제를 사용한다. 하지만 생물학적 제제를 사용해도 반응을 보이는 환자는 여기서도 약 2/3 정도다. 나머지 1/3은 효과를 보이지 않아 약제를 변경하거나, 다음 치료로 넘어가게 된다.
다음 치료로 넘어간다는 것을 단순히 `새로운 약을 쓰면 된다`는 것으로 이해하기엔 조심스럽다. 약에 내성을 보여 다음 약으로 넘어가는 환자는 이전 치료보다 반응률이 떨어지기 때문에 만족스럽지 않은 결과로 이어진다.
이런 와중에 TNF 억제제가 RA에 접목됐을 때 의사들은 '놀라웠다'고 말한다. 이전까지 이끌어내지 못한 효과와 MTX 및 DMARDs로도 효과를 못보는 환자들에게 또다른 치료옵션이 생겼기 때문이다.
그런데 `JAK 억제제`가 RA 적응증을 가지고 출시되자 데자뷰처럼 또 한번 획기적인 반응을 이끌었다. TNF 억제제는 주사제형이기에 고령환자들에게 복약편의성을 높인 경구제가 필요했다. JAK 억제제가 TNF 억제제보다 우월한 효과를 보였다는 것도 긍정적인 영향을 줬다.
JAK 억제제는 면역과 염증조절의 중추적 역할을 담당하는 단백질에 명령을 내리는 효소인 야누스 키나제(janus kinase, JAK)를 선택적으로 억제하는 차별화된 작용기전을 지녔다.
JAK 효소는 JAK1, 2, 3와 TYK2의 4종류가 있으며, 이들 효소들은 여러 사이토카인(cytokine)과 성장인자들에 의한 신호전달 기구의 주요 역할을 한다.
이 분야에서 처음으로 등장한 화이자의 1일 2회 먹는 JAK 억제제 '젤잔즈(토파시티닙)'는 생물학적 제제 전 csDMARD 직후에 주사 치료 없이 경구 복용으로 편리하게 복용 가능하다.
1차 치료에서 NSAIDs 등의 경구제를 복용하다 효과가 충분하지 않으면 환자들은 생물학적 제제 또는 젤잔즈와 같은 JAK 억제제를 쓰게 되는데, 주사제에 거부감이 있는 환자들에게는 경구용 치료제인 JAK 억제제가 적절한 옵션이 될 수 있다.
주사제 자체에 대한 거부감으로 치료가 늦어지는 것보다 적시에 빠르고 지속적인 치료를 통해 치명적인 골 손상 등을 예방하는 것이 더욱 중요하기 때문이다.
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Q. 류마티스 관절염은 자가면역질환이라고 알고 있습니다. 원인이 무엇인가요?
김현숙 교수(순천향대 서울병원 류마티스내과) = 류마티스 관절염은 유전적인 소인이 있는 사람에서 여러 가지 환경적 요인과의 상호작용에 의해 발병합니다.
유전적 요인은 다 알려지지 않았으나 환경적 위험요인은 '흡연'이 가장 잘 알려져 있습니다. 유전적·환경적 요인의 상호작용으로 HLA-DRB1 위험 유전자를 가진 사람이 흡연할 경우, 류마티스 관절염 발생 위험이 더 크게 증가합니다.
평소에 관절통 등 비특이적인 증상은 있지만, 임상적으로 관절염은 아직 없는 상태를 거쳐 최종적으로 류마티스 관절염으로 진행하는 것이 일반적입니다. 단계마다 유전인자 및 환경인자 그리고 이들 간의 상호작용이 영향을 줍니다.
Q. 30대 류마티스 관절염 환자입니다. 가장 효과적인 치료 방법은 무엇입니까?
김현숙 교수 = 증상 뿐 아니라 류마티스 관절염의 경과 자체를 호전시킬 수 있는 항류마티스제제(DMARDs)를 본인에 맞게 처방을 받아야 합니다. 같은 약제라도 개인마다 약효나 부작용이 나타나는데 차이가 있기 때문입니다.
그러므로 처방 경험이 많은 관절 류마티스내과 전문의가 현재 관절 활성도, 관절 외 증상 그리고 이전 사용 약제를 고려해 처방해야 하고, 고식적 합성 류마티스 제제에 반응이 없으면 환자의 상황에 맞는 생물학 제제를 선택합니다.
현재 최신 치료 권고사항은 우선적으로 메토트렉세이트를 포함한 고식적 합성 류마티스제제를 3개월 치료하는 것입니다. 이후에도 류마티스 관절염의 활성도가 있으면 생물학 제제의 사용을 권고하지만 국내 보험 기준에는 6개월의 선행 치료 기간이 필요합니다.
가장 효과적인 치료는 관절염 활성도를 고려해, 개개인의 상황에 맞게 약을 처방하는 것입니다.
Q. 저희 어머니가 류마티스 관절염을 앓고 있습니다. 최근 들어 어머니의 증상이 더욱 심해지면서 담당 의사가 생물학적 제제를 제안하더군요. 그런데 어머니께서는 주사제를 맞기 싫다고 계속 치료를 미루고 계시는데 어떻게 해야 하죠?
김현숙 교수 = 치료는 꾸준히 받는 것이 중요합니다.
이전에 생물학 제제는 모두 주사제였으나 최근 목표 합성 류마티스 제제인 JAK 억제제는 경구제입니다. 대표적으로 국내에서는 2015년부터 젤잔즈가 처방이 되고 있습니다.
대부분의 관절 류마티스내과 전문의는 처방 경험이 많기 때문에, 고령의 환자일지라도 부작용 감시를 하면서 류마티스 관절염의 활성도를 조절합니다.
Q. 류마티스 관절염은 평생동안 약을 복용하거나, 주사를 맞아야 한다고 들었습니다. 그렇게 오래 약을 먹는데 부작용은 없을까요?
김현숙 교수 = 일단 류마티스 관절염은 항류마티스약제 투여 없이 관절염을 방치하는 것이 훨씬 나쁩니다. 진단이 확실하다면 약제의 부작용에 대한 우려보다 개인에 맞게 약을 처방받기를 권고합니다.
그러므로 고유의 부작용에 대한 감시를 주기적으로 한다면 평생 약을 복용해도 이득이 훨씬 큽니다.
Q. 과거에 비해 약물 치료가 많이 발전했다고 들었는데, 그래도 한 번 관절이 망가지면 다시 나을 수 없는 건가요?
김현숙 교수 = 관절의 망가짐은 보통 골미란을 거쳐 파괴가 생깁니다. 골미란은 류마티스 관절염 발병 후 2년 이내에 약 60-70%에서 발생하기 때문에 조기에 류마티스 관절염을 적극적으로 치료해 환자의 예후를 향상시키는 것이 중요합니다.
골미란의 조기까지는 치료 후 되돌아갈 수가 있으나 골 파괴로 인한 유합이 생기면 되돌아가기가 어렵습니다.
◆ `젤잔즈`가 RA 치료 패러다임 체인저로 평가받는 이유
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현재 생물학제 제제는 장기간(6-9개월) 복용시, 자가 투여해야 하는 경우 3개월치까지 처방이 가능하다. 그러나 2달에 1번이든, 1달에 1번이든 정맥주사(IV)를 해야 하는 경우에는 병원에 와야 한다.
이런 상황에서 젊은 직장인의 경우 1달에 1번씩 병원에 오기는 힘들다. 주사 방법을 배워 본인이 직접 주사하겠다는 환자도 있지만, 고령이어서 자가 주사가 어려운 환자는 병원에 자주 오는 것을 선택한다. 이렇듯 주사제는 어떤 약을 처방하느냐에 따라 환자의 일상에 영향을 많이 미치게 된다.
실제로 주사제를 기피하는 경향을 보이는 환자들은 RA의 치료에 대해 불편함을 호소해왔다. 약물의 효과가 좋아 이를 참고 견디는 환자도 있었지만, 보다 편하게 치료를 받고 싶다는 갈증은 계속됐던 것이다.
이러한 맥락에서 젤잔즈는 아주 `효과적인 치료 대안`이 되고 있다.
`JAK 억제제`가 갖고 있는 장점은 분명했다. 먼저 '경구제'라는 점은 주사제를 기피하는 환자들에게 '치료의 지속성'을 갖게 했다.
젤잔즈는 이전 차수 치료에서 경구제로 치료받던 환자들의 경우에도 부담 없이 경구제에서 경구제(oral to oral)로 복용법을 동일하게 이어갈 수 있다.
더군다나 젤잔즈는 `단독` 또는 `병용요법`으로 모두 사용 가능하다. 이는 RA 치료에서 굉장히 중요한 의미를 가진다.
류마티스 관절염 환자는 치료 과정에서 처방받은 치료제와 다수의 메토트렉세이트(MTX)를 함께 복용하는 경우가 많다.
이중 젤잔즈의 경우 MTX 없이 단독으로도 효과가 있어 환자가 MTX 독성을 피할 수 있고, 한꺼번에 다수의 약제를 복용하지 않아도 된다는 점에서 복약 편의성이 높다. 뿐만 아니라 이를 통해 안전성 측면에서도 수치적으로 부작용이 감소한다는 장점이 있다.
젤잔즈는 `빠른 치료`가 무엇보다 중요한 류마티스 관절염에서 `신속한 효과`를 입증했다.
치료 3일 만에 위약 대비 빠른 질병 활성도(PtGA) 및 통증 감소 효과를 보였으며, 치료 1주 시점에서 위약군 대비 통계적으로 유의한 ACR20(미국류마티스학회의 개선 평가 기준으로 20% 호전율을 나타냄) 반응률을, 2주 시점에 유의한 ACR50(50%의 호전율)을 입증했다.
이와 함께 그동안 많은 이들이 고민했던 JAK 억제제의 '장기적 안전성'에 대해서도 어느정도 해결이 되어가고 있는 모양새다.
80개국 이상에서 류마티스 관절염 치료제로 사용되고 있는 젤잔즈는 2019년 발표된 43개국 4,481명의 환자들을 추적 관찰한 9.5년의 장기 연장 연구에서 기존에 보고된 임상연구 결과들과 유사한 안전성 프로파일을 나타내며 효과와 안전성 데이터를 축적해 나가고 있다.
아울러 젤잔즈는 기 허가된 생물학적 제제와 비교할 때 전반적으로 유사한 안전성 프로파일을 보였다.
9.5년 간 젤잔즈로 치료받은 환자들의 데이터를 분석한 결과, 기회감염 발생률은 기존의 임상 1상∙2상∙3상 및 장기 연장 연구(LTE studies)와 유사했으며, 젤잔즈 단독치료로 인한 이상 반응 발생률의 증가는 나타나지 않았다.
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Q. 젤잔즈는 경구로 복용하는 알약 제제인데, 직접 혈관으로 주사되는 주사제보다 약효가 아무래도 떨어지지 않을까 걱정됩니다.
김현숙 교수 = 모든 환자의 항류마티스제제는 환자마다 개인적인 반응에 차이가 있습니다. 그래서 6개월 사용 후 효과가 충분하지 않으면 경구제든 주사제든 상관없이 다른 제제로 변경하는 것을 권고합니다.
개인적인 상황, 동반질환, 관절 외 증상의 여부에 따라 효과는 차이가 나므로, 경구제라고 해서 주사제보다 효과가 떨어지지는 않습니다.
Q. 젤잔즈는 비교적 최근 등장한 제제인데, 부작용 면에서는 안전한가요?
김현숙 교수 = 생물학 제제의 처방이 국내에서 활발히 이뤄진 2000년대 초반부터 많은 관절 류마티스 내과 전문의들이 꾸준히 경험을 해왔습니다.
젤잔즈가 비교적 최근에 나왔다고는 하지만, 이미 5년 가깝게 국내 임상경험이 있고 대규모 연구에서도 젤잔즈의 부작용은 기존의 생물학 제제와 유사합니다.
동양인에서 대상포진의 위험성이 다소 높지만, 이것도 보통 55세 이상이거나 항류마티스제제를 시작하기 전에 대상포진 백신을 권고하는 등 여러 보완점이 있어 우려할 정도는 아닙니다.
Q. 젤잔즈를 사용할 수 있는 환자와 생물학적 제제(주사제)를 사용할 수 있는 환자의 차이점은 무엇인가요? JAK 억제제에 효과적인 환자군이 따로 있나요?
김현숙 교수 = 모든 항류마티스제제는 환자마다 개인적인 반응에 차이가 있습니다. 또한 개인적인 상황, 동반 질환, 관절 외 증상의 여부에 따라 JAK 억제제와 생물학 제제의 선택은 다를 수 있습니다.
임상적인 판단으로 환자가 약제를 계속 사용할 수 있는 '지속성'이 중요한데, 주사제에 대한 거부감이나 주사제 주입 부작용(통증, 피부 알레르기 반응)이 있는 경우 경구제인 JAK 억제제를 사용합니다.
이밖에 여러가지 이유로 메토트렉세이트의 사용이 어려운 경우, JAK 억제제의 단독요법이 효과적 옵션이 될 수 있습니다.
Q. 젤잔즈와 TNF 억제제 중 어떤 치료제를 먼저 맞는게 좋은가요?
김현숙 교수 = 환자의 상황에 따라 다릅니다. 다만 저의 임상경험상 젤잔즈는 이미 타 생물학 제제에 효과가 없어 바꾸는 것보다는, 1차로 투여되는 것이 효과가 더 좋습니다.
Q. 젤잔즈를 사용했음에도 질병이 진행된 경우, 다음 차수의 치료는 어떻게 진행되나요? 생물학적 제제로 다시 치료하게 되나요?
김현숙 교수 = 모든 생물학 제제가 그렇듯, 젤잔즈도 모든 환자에게서 원하는 만큼의 효과가 나타나지는 않습니다.
젤잔즈 사용 후 류마티스 관절염의 활성도가 조절이 안 되면 다른 계열의 생물학 제제로 바꿀 수도 있습니다. 그런데 이 경우 다시 젤잔즈 재사용이 어려우므로 부작용이 아니고 일부 효과만 있는 것이라면 일단 메토트렉세이트를 추가하거나 경구용 스테로이드 용량을 조정해 봅니다.
그래도 효과가 없다면 다른 계열의 생물학 제제로의 변경을 고려합니다.
Q. 젤잔즈는 보험급여가 되고 있나요? 치료 비용이 걱정됩니다.
김현숙 교수 = 현재 국내 보험 기준은 마련돼 있습니다. 류마티스 관절염에서 메토트렉세이트를 포함한 고식적 합성 류마티스 제제를 6개월 치료했음에도 높은 활성도가 전문의에 의해 진단된다면 젤잔즈의 급여 처방이 가능합니다. 이는 타 생물학 제제와 동일합니다.
하지만 잠복 결핵의 유무, 관절 외 증상의 확인이 필요하므로 관절 류마티스 내과 전문의와 상의하는 것이 좋겠습니다.
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