[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 전체 유방암 환자의 약 20~25%를 차지하는 `HER2 양성 유방암` 치료는 계속해서 발전중이다.
`생존기간의 연장`과 `삶의 질을 최대한 유지`하는데 초점이 맞춰져 있는 유방암 치료는 보다 효과적이고 안전한 치료제들끼리의 병용요법이 활성화돼 있다.
이 가운데 2003년 국내에 출시된 '허셉틴(트라스투주맙)'은 유방암의 표준치료법으로 권고되는 치료제이자, HER2 양성 유방암을 난치성 암에서 '치료 가능한 암'으로 만든 주요 품목이기도 하다.
이와 함께 가이드라인에서 HER2 양성 전이성 유방암 1차 치료옵션으로 권고되는 치료제는 또 있다. 바로 `퍼제타(퍼투주맙)`다. 퍼제타는 전이성 유방암 1차 치료에서 트라스투주맙(허셉틴), 도세탁셀과 병용해 사용한다.
퍼제타와의 병용요법은 CLEOPATRA 임상에서 전체 생존율 56.5개월을 기록하며, 대조군인 허셉틴과 도세탁셀 병용 투여군의 대비 전체 생존율을 15.7개월 연장시켰다.
퍼제타의 공로는 이 뿐만이 아니다. 퍼제타는 국소진행성, 염증성 또는 초기 단계 HER2 양성 유방암 환자의 수술 전 보조요법, 재발 위험이 높은 HER2 양성 조기 유방암 환자의 수술 후 보조요법으로도 허가를 받았다.
이로써 퍼제타는 조기 유방암의 수술 전 보조요법에서 수술 후 보조요법까지 총 1년간 치료가 가능한 데이터를 갖게 됐다.
[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기]에서는 HER2 양성 유방암의 '완치'에 한걸음 다가서게 한 로슈의 `퍼제타`에 대해 알아본다.
*[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기, 이하 알.쓸.신.약]은 치료제에 대해 '환자의 시각'에서 질문을 만들고, 제약사 관계자나 관련 의사에게 답변을 듣는 코너입니다. 답변 내용은 최대한 쉽게 해설하기 위해 일부 각색될 수 있습니다.
◆ `HER2 양성 유방암`에서 '퍼제타'의 역할
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갑상선암을 제외하면 우리나라 여성들이 가장 많이 걸리는 암은 `유방암`이다. 국가암등록통계에 따르면 유방암은 2007년 이후 계속해서 국내 여성암 발병률 1위 자리를 지켜왔다.
국가 유방검진 활성화로 환자 대부분이 조기(0~2기)에 암을 발견하고 5년 생존율이 90% 이상으로 높아지는 등의 변화도 있었지만, 여전히 유방암은 치명적인 중증질환이다. 조기에 발견해 수술 치료를 받고 암을 제거한 환자들도 재발의 공포를 평생 안고 살아간다.
특히 우리나라의 유방암 유병 환경 상, 암으로 인한 고통은 가족의 생애주기에 더 큰 영향을 준다. 전 세계에서 65세 이상보다 65세 미만 여성에서 유방암 발생률이 높은 나라는 단 두 곳인데, 그 중 하나가 우리나라다.
유방암은 단일질환으로 분류하기 어려울 정도로 종양 특성에 따라 치료 접근법이 다양해진다. 큰 틀에서 봤을 때 유방암은 HER2 수용체 양성 여부와 호르몬 수용체 양성 여부를 기준으로 치료의 흐름이 나뉜다.
이중 HER2 양성 유방암은 일반적인 유방암 보다 재발 위험이 높다. 현행 수술 후 보조요법 치료에도 불구하고 환자 4명 중 1명 이상이 10년 내에 재발을 경험하고 있어, 아직까지 미충족된 의학적 요구가 큰 치료 분야다.
그런데 HER2 양성 유방암은 표적 치료제인 '허셉틴'의 개발로 눈에 띄는 변화가 생겨났다.
허셉틴은 많은 의사들로부터 HER2 양성 유방암 치료의 흐름을 바꾼 중요한 치료제라는 평을 듣는다. 말 그대로 유방암의 표적치료 시대를 연 주역이다.
이후 개발된 `퍼제타`는 허셉틴의 최적의 파트너로 여겨진다. 이들은 상호보완적으로 HER2 수용체의 활동을 차단하기 때문에, 병용 투여 시 HER2 양성 유방암 환자 1차 치료 뿐만 아니라, 조기 유방암의 수술 전 보조요법부터 수술 후 보조요법까지 단독요법 보다 개선된 임상적 혜택을 제공한다.
이밖에 미국 NCCN 가이드라인과, St. Gallen 등의 국제 학회에서는 호르몬 수용체가 음성(HR-), 림프절 전이 양성(LN+)과 같은 재발 고위험군 환자에게 수술 후 보조요법 치료에 `퍼제타·허셉틴` 병용 투여를 권고하고 있다.
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Q. 유방암의 종류가 굉장히 다양한 것으로 알고 있습니다. 저는 HER2 양성 유방암이라는 진단을 받았는데, 어떤 의미이죠?
정재호 교수(서울아산병원 종양내과) = 유방암은 굉장히 다양하게 나눌 수 있습니다.
먼저 유방암은 호르몬 수용체(ER/PR) 양성 여부, HER2(Human Epidermal Growth factor receptor 2; 인체 상피 성장인자 수용체 2) 양성 여부 등 환자마다 특성이 달라요. 어떤 유방암인지에 따라 치료 또한 달라집니다.
이중에서도 HER2 양성은 전체 유방암 환자의 약 20~25%에서 발견될 정도로 가장 많은 비중을 차지합니다. 이 유방암은 암 세포의 표면에 성장 촉진 신호를 전달하는 HER2가 비정상적으로 과발현된 형태입니다.
HER2 양성 유방암의 경우에는 세포 증식이 활발하게 일어나기 때문에 재발이 빠르고, 생존 기간이 짧고, 치료 예후가 나쁘다고 알려져 있습니다.
그래서 HER2 양성 조기 유방암 환자의 3~4명 중 1명이 수술 후 보조요법 치료에도 불구하고 재발을 경험하기도 해요.
유방암은 치료가 끝나고 10년, 20년 후에도 재발 할 수도 있기 때문에, HER2 양성 유방암 환자라면 재발 방지를 위한 치료가 중요합니다.
Q. HER2 양성 유방암은 어떤 약물 치료를 받을 수 있나요?
정재호 교수 = '미국종합암네트워크(NCCN)' 가이드라인은 세계적인 암 표준치료 지침입니다.
이 NCCN 가이드라인에서는 HER2 양성 유방암의 수술 전·후 보조요법으로 '퍼제타 + 허셉틴' 병용 혹은 허셉틴 기반의 항암화학치료를 권고(preferred regimen)하고 있습니다.
이때 환자의 특성에 따라 림프절 양성 등 재발 고위험군이면 퍼제타+허셉틴의 병용 투여를 권고하고요.
퍼제타와 허셉틴은 실제 임상에서도 HER2 양성 유방암의 약물 치료로 많이 사용되고 있습니다.
Q. 허셉틴, 퍼제타 병용이 실제로도 HER2 양성 유방암 치료에서 효과가 더 좋나요? 약제를 병용하면 부작용이 더 커지지 않을까요?
정재호 교수 = 일반적으로 약을 1개 쓰는 것보다, 2-3개를 한꺼번에 쓰면 부작용이 더 커질 것이라 생각하는 분들이 많습니다. 그렇지만 어떤 약을 어떻게 조합하느냐에 따라 병용은 '득'이 될 수 있습니다.
퍼제타는 허셉틴과 상호보완적인 약물입니다. 그래서 퍼제타을 활용한 모든 치료는 허셉틴과 병용투여합니다.
HER2 단백질 수용체는 다른 HER 수용체들과 결합해 짝을 이루는 '이합체화' 과정을 통해, 암세포의 성장을 촉진하는 신호를 보냅니다.
퍼제타는 허셉틴과 HER2의 다른 부분을 표적함으로써 HER2의 이합체화를 차단합니다. 암세포의 성장을 이중적으로 차단하는 셈이죠. 따라서 퍼제타와 허셉틴은 함께 사용할 때 치료의 효과가 가장 높아집니다.
수술 전·후 보조요법의 주요 임상인 NeoSphere, TRYPHAENA, APHINITY, BERENICE 연구에서도 `퍼제타+허셉틴` 병용요법은 기존의 허셉틴 단독요법 대비 굉장히 좋은 효과를 보여줬어요.
병리학적 완전관해(pCR, pathological complete response)나 무진행생존율(PFS, progression free survival), 침습성무병생존율(iDFS, invasive desease free survival) 측면에서 `퍼제타+허셉틴`이 더 개선된 치료 혜택을 제공했습니다.
게다가 안전성 측면에서는 기존 요법과 유의한 차이가 없는 것으로 나타났습니다.
특히 호르몬 수용체가 음성(HR-), 림프절 전이 양성(LN+)인 재발 고위험군에서는 허셉틴 치료에 퍼제타를 병용함으로써 재발 위험을 더욱 감소시킬 수 있습니다.
Q. 그동안 허셉틴을 정맥주사로 맞다가 최근에 피하주사로 바꾸게 됐어요. 허셉틴 피하주사제로 치료를 받아도 퍼제타와 병용할 수 있나요?
정재호 교수 = 허셉틴 피하주사 제형(SC)은 정맥주사(IV)와 다르게 별도 조제 과정이 없고, 투여 시간도 2~5분 이내입니다. 그래서 환자들이 보다 빠르고 편안하게 치료를 받을 수 있습니다.
실제로 HER2 양성 치료를 받은 80% 이상의 환자들이 허셉틴 피하주사를 선호하는 이유로 '치료 시간 단축'을 꼽았습니다.
또한 체중과 관계 없이 고정용량으로 투여량 계산과 부하용량이 필요하지 않아, 대부분의 환자들이 예전보다 경제적 부담을 덜 수 있습니다.
게다가 퍼제타는 허셉틴 피하주사와도 병용 투여 할 수 있습니다. 물론 이 부분도 근거가 필요하겠죠.
MetaPHER 임상은 `퍼제타+허셉틴 피하주사`의 병용투여에 대한 임상적 유효성과 안전성을 입증한 연구입니다. 이 연구를 기반으로 퍼제타와 허셉틴 피하주사의 병용요법은 식품의약품안전처로부터 허가를 받았습니다.
MetaPHER 연구 결과, 퍼제타+허셉틴SC 병용 투여군의 안전성 프로파일은 기존 퍼제타+허셉틴IV 투여군과 일관되게 나타났고, 새롭게 발견된 안전성 징후는 없었습니다.
아울러 퍼제타+허셉틴SC 투여군의 1년 무진행생존율(PFS)은 63.1%(95% CI, 58.4-68.2), 객관적 반응률(ORR)은 74.1%(95% CI, 69.1-78.7)로, 기존 퍼제타+허셉틴IV 허가 임상인 CLEOPATRA와 유사했습니다.
◆ `퍼제타`의 능력은 어디까지? 조기 유방암 수술 전·후 요법
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퍼제타는 `HER2 양성 유방암`과 관련해 새로운 역사를 만들어냈다.
HER2 전이성 유방암의 1차 치료옵션 뿐만 아니라 ▲HER2 양성 조기 유방암 환자의 수술 전 보조요법 ▲HER2 양성 조기 유방암 환자의 수술 후 보조요법에까지 사용되기 시작한 것.
HER2 양성 조기 유방암 치료 수술 전 보조요법 및 수술 후 보조요법 모두에서 퍼제타는 총 1년간 투여하는 요법으로 승인된 셈이다.
퍼제타는 NeoSphere 임상을 통해 HER2 양성 조기 유방암 환자(n=417명)의 수술 전 보조요법에서 대조군인 허셉틴+도세탁셀 병용요법 대비 개선된 병리학적 관해율(pCR) 을 보였다.(45.8% vs. 29.0% [p=0.0141])
아울러 TRYPHAENA 임상 연구에서는 퍼제타를 투여한 모든 치료군에서 57.3%~66.2%의 병리학적 관해율(pCR)을 확인했다.
퍼제타의 수술 후 보조요법에 대한 적응증 추가는 APHINITY 임상 결과에 기반해 승인됐다.
APHINITY 임상시험의 1차 평가변수는 기존 무병생존율(DFS, Disease free survival)보다 조기 유방암에서 재발 위험 감소 효과를 정확하게 측정할 수 있는 침습성무병생존율(iDFS, Invasive disease free survival) 으로 설계됐다.
APHINITY 임상시험의 3년 추적 관찰 결과 HER2 양성 조기 유방암 환자의 수술 후 보조요법으로 6~8주기의 화학요법과 함께 투여했을 때 `퍼제타·허셉틴` 병용투여는 기존 허셉틴 단독투여 대비 침습성 질환(Invasive disease) 의 위험을 19%(HR=0.81 [95% CI: 0.66-1.00; p=0.045]) 낮추며 재발 위험 감소 효과를 보였다.
또한 APHINITY 임상시험의 하위 분석 결과에서 퍼제타·허셉틴 병용투여는 재발 고위험군 환자에게 더 큰 치료 혜택을 제공하는 것으로 나타났다. 림프절 전이 양성 환자군(n=3,005)에서 `퍼제타·허셉틴` 병용 투여는 허셉틴 단독 투여 대비 침습성 질환(Invasive disease)의 위험을 23%(HR =0.77 [95% CI: 0.62-0.96; p=0.019])까지 낮췄다.
APHINITY 임상시험에서 새롭게 확인된 안전성 징후는 없었다. 가장 흔하게 보고된 grade 3 이상의 이상반응은 설사, 빈혈, 호중구감소증이었으며 주요 심장 관련 이상반응은 전체 환자의 1% 미만으로 확인됐다. 이상 반응으로 인한 치료 중단률은 퍼제타·허셉틴 병용투여군과 대조군 간에 비슷한 수치를 보였다.
BERENICE 임상시험은 HER2 양성 조기 유방암 환자가 수술 전 보조요법을 포함해 수술 후 보조요법까지 총 1년 간 퍼제타·허셉틴을 병용투여 할 수 있는 근거가 됐다.
BERENICE 임상시험에서 수술 전 보조요법 이후 수술 후 보조요법까지 퍼제타 및 허셉틴 기반 요법을 연속적으로 사용했을 때, 기존의 퍼제타 임상시험과 유사한 수준의 심장 관련 이상반응, 안전성 프로파일을 보이는 것으로 확인됐다.
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Q. 퍼제타만 놓고 봤을 때, 이 약은 유방암 항암치료의 어느 단계에서부터 쓸 수 있나요?
정재호 교수 = 현재 퍼제타의 국내 허가사항은 HER2 양성 조기 유방암 환자의 수술 전 선행화학요법부터 수술 후 보조요법, HER2 양성 전이성 유방암 환자의 1차 치료에 사용 가능합니다.
한 약제를 수술 전후로 1년 정도 꾸준히 사용할 수 있는 셈입니다.
Q. 수술 전에 퍼제타 항암 치료를 받을 수 있다고 하던데요. 바로 수술을 하지 않고 수술 전에 항암 치료를 시작하면 어떤 점이 좋은가요?
정재호 교수 = 조기 유방암은 수술 전 선행화학요법을 통해 수술 부위 종양의 크기를 줄일 수 있습니다. 이를 통해 수술 시 유방 보존율을 높일 수 있어요. 유방보존술을 원하는 환자에게는 수술 전 선행화학요법을 많이 시행합니다.
이밖에도 수술 전 항암 치료를 하면 수술 후 종양의 완전 관해 비율을 높일 수 있는 점과, 수술 후 보조요법 시에 쓸 수 있는 항암제에 대한 치료 감수성을 미리 예측할 수 있다는 장점이 있습니다.
현재 국내 허가사항 상 수술 전 항암요법으로 항암화학 치료를 동반한 허셉틴 단독요법, 퍼제타+허셉틴 병용요법이 모두 가능합니다. NCCN 가이드라인도 허셉틴 단독요법과 퍼제타+허셉틴 병용요법 모두를 권고하고요.
Q. 그럼 수술 전 보조요법으로 `퍼제타+허셉틴`과 허셉틴 단독요법 중 어떤 것이 더 좋을까요?
정재호 교수 = 이 부분은 신뢰도가 높은 임상데이터를 통해 답할 수 있을 것 같아요.
HER2 양성 조기 유방암 환자의 수술 전 보조요법 단계에서 `허셉틴+도세탁셀`, `퍼제타+허셉틴+도세탁셀`, `퍼제타+허셉틴`, `퍼제타+도세탁셀` 투여의 효과와 안전성을 확인한 NeoSphere 임상을 살펴보겠습니다.
해당 임상 결과, `퍼제타+허셉틴+도세탁셀` 병용군에서 병리학적 완전관해(pCR, pathological complete response)가 45.8%로 가장 높게 나타났습니다. (45.8%, 95% CI, 36.1-55.7)
이는 표준치료요법인 `허셉틴+도세탁셀` 치료군(29.0%, 95% CI, 20.6-38.5), `퍼제타+도세탁셀` 치료군(24.0%, 95% CI, 15.8-33.7)보다 개선된 수치입니다.
수술 전 선행요법 단계에서 `퍼제타+허셉틴`의 병용투여는 추가적인 심장관련 이상반응도 나타나지 않았습니다.
HER2 양성 조기 유방암 환자의 퍼제타 병용 수술 전 보조요법에서 심장관련 안전성과 내약성을 평가한 TRYPHAENA 임상에서 `퍼제타 병용 투여`를 받은 모든 치료군은 좌심실 박출률(LVEF, left ventricular ejection fraction)의 유의한 감소 및 증후성 좌심실 기능부전(LVSD, left ventricular systolic dysfunction) 발생률이 낮게 나타났습니다.
Q. 저는 이미 수술을 해 암을 제거했어요. 그럼에도 수술 후 항암 치료를 받아야 한다고 하네요. 수술이 끝났는데 항암 치료가 또 필요한 이유는 무엇인가요?
정재호 교수 = NCCN 가이드라인을 포함한 국내외 유방암 치료 가이드라인, 그리고 전문가들은 몇몇의 예외적인 경우를 제외하고는 수술 후 보조요법을 권고합니다.
이는 유방암 환자의 재발 및 전이, 사망의 위험을 최대한 줄이기 위한 것입니다. 특히 재발과 전이의 위험이 높은 HER2 양성 유방암에서는 수술 후 보조요법은 이득이 큽니다.
수술 후 보조요법에는 허셉틴 단독요법 혹은 퍼제타+허셉틴 병용요법이 가능합니다. 이 때 림프절 전이 양성 등의 재발 고위험군으로 분류되면 퍼제타+허셉틴 병용요법이 권고되고 있습니다.
Q. 수술 후에 항암치료를 하면 실제로도 재발 위험이 줄어드나요?
정재호 교수 = 재발이나 사망의 위험을 예측하는 예후인자는 나이, 동반질환과 함께 호르몬 수용체 발현 유무, HER2 발현 유무, 림프절 전이 여부/개수 등입니다.
APHINITY 임상은 HER2 양성 조기 유방암 환자의 수술 후 보조요법으로 '퍼제타+허셉틴' 병용과 허셉틴 단독요법을 비교한 연구입니다.
해당 임상에서 퍼제타+허셉틴 병용요법은 수술 후 보조요법을 진행한 환자들의 4년 침습성무병생존율(iDFS)을 살펴보니 90.6~92.3%로 나타났어요. iDFS는 약물의 치료 효과를 보다 정밀하게 측정할 수 있는 평가변수인데, 퍼제타와의 병용이 재발 위험을 확실히 감소시켰다고 볼 수 있습니다.
또한 퍼제타+허셉틴 병용요법은 허셉틴 단독요법 대비 침습성 질환(invasive disease)의 위험을 19%(HR=0.81, 95% CI, 0.66-1.00) 낮췄습니다.
특히 재발 고위험군인 림프절 전이 양성(LN+)군에서 퍼제타의 병용요법은 재발(침습성 질환) 위험을 23%(HR=0.77, 95% CI, 0.62-0.96)까지 감소시켰습니다.
Q. 수술 전·후 항암요법에서 퍼제타 치료를 받으면 건강보험 지원을 받을 수 있나요?
로슈 = 현재 수술 전 선행요법에서 퍼제타는 2019년 5월 20일부터 선별급여가 적용이 됐습니다. 이에 따라 병용투여 시 환자 본인부담률이 100%에서 30%로 낮아졌습니다.
수술 후 보조요법의 경우 퍼제타를 제외한 병용투여 약제에 대해서는 건강보험지원이 적용됩니다. 허셉틴을 포함한 병용투여 약제에 대한 환자 본인부담률이 5%라면, 퍼제타는 100% 부담하는 꼴입니다.
전이성 유방암의 경우에는 퍼제타+허셉틴 병용투여 시 건강보험지원이 모두 적용돼 환자 본인부담률은 5% 입니다.
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엄**2021.09.16 20:01:49
항암제를 6번 맞고 오른쪽 유방을 전절제하였습니다. 방사산 치료를 해야한다고 해서 집에서 가까운 대학병원에 접수해놓은상태인데 수술후에 항암치료를 12번, 한번에 2번, 허쥬마와 퍼제타를 맞는다고 하십니다. 그런데 퍼제타가 100프로 본인부담이라 200백만원이 넘는 고가라서 종양내과 담당교수께 상담하니 겨드랑이에 전이될까봐 맞는건데 안맞아도 크게 영향은 없을거라며 퍼제타를 빼주셨어요. 전이되지 않게 예방하려면 꼭 맞아야되나요? 아니면 상관없을까요? 01088747842
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