[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 심근경색, 뇌졸중, 말초동맥질환 등 심혈관질환을 한 번이라도 겪은 환자는 '합병증'과 '재발'의 위험이 높은 편이다.
이에 심혈관질환 초고위험군의 재발 예방을 위해 'PCSK9 억제제'가 중요한 치료 옵션으로 떠올랐다.
PCSK9 억제제는 LDL-C를 효과적으로 줄여 '심혈관질환'에 대한 예방까지 가능하게 하는 약제로 인정받고 있다.
이와 관련해 암젠의 '레파타(에볼로쿠맙)'는 국내에서 2018년 8월 죽상경화성 심혈관계 질환(ASCVD, Atherosclerotic cardiovascular disease, 심근경색, 뇌졸중 또는 말초동맥질환) 환자의 심혈관계 위험 감소 치료 적응증을 승인 받은 바 있다.
그리고 2020년 1월, ASCVD 초고위험군 성인 환자에서 최대 내약 용량의 스타틴(HMG-CoA reductase inhibitor)과 에제티미브(Ezetimibe)를 병용 투여했으나 반응이 불충분한 경우(LDL-C 수치가 기저치 대비 50% 이상 감소하지 않거나 LDL-C≥70mg/dL)에 추가 투여 시 급여가 적용됐다.
[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기]에서는 심혈관질환을 겪은 초고위험 환자의 재발 방지에 최적의 치료 옵션으로 꼽히고 있는 '레파타'에 대해 알아본다.
*[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기, 이하 알.쓸.신.약]은 치료제에 대해 '환자의 시각'에서 질문을 만들고, 제약사 관계자나 관련 의사에게 답변을 듣는 코너입니다. 답변 내용은 최대한 쉽게 해설하기 위해 일부 각색될 수 있습니다.
◆ 심혈관질환 초고위험군, LDL-C 강하 치료 필요성
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1990년부터 2015년까지 지난 25년 간 OECD 35개국에서 심근경색을 포함한 심장질환 사망률은 평균 52% 감소했다.
그러나 한국에서만 같은 기간 사망률이 43%나 증가했다.
한 번이라도 심근경색과 같은 심혈관계 질환을 겪은 환자들은 재발 시 사망 또는 장애의 위험이 크게 증가한다. 의사들은 이러한 환자들에게 '합병증'과 '재발'을 막는 2차 예방에 주목했다.
ASCVD(Atherosclerotic cardiovascular disease) 환자에서 CV 발생 2차 예방을 위해 정립된 수단은 스타틴이나 아스피린, 베타차단제 등의 약물 치료가 있고, 필요한 경우 제세동기와 같은 장치를 이용할 수 있다.
약물 치료의 경우 LDL-C를 낮추는데 초점이 맞춰져 있다. 하지만 기존 치료 옵션을 아무리 써도 LDL-C의 목표(Goal)에 도달할 수 없는 환자들이 존재한다.
이에 의료계 및 학계에서는 '스타틴', '에제티미브'로도 치료가 되지 않는 이상지질혈증 환자들에게서 LDL-C를 월등히 낮추는 방법을 고민해 왔다.
국내외 학회에서는 이 심혈관질환을 겪은 환자의 재발 방지를 위해 PCSK9 억제제의 사용을 강조하고 있다.
미국임상내분비학회(AACE) 이어, 미국심장학회(ACC), 미국심장협회(AHA), 유럽심장학회(ESC) 등은 공통적으로 PCSK9 억제제가 죽상경화성심혈관질환 발생 위험이 매우 높은 초고위험군의 환자, LDL-C 70mg/dL 이상의 환자에게 필요하다고 명시했다.
한국지질동맥경화학회에서도 환자 특성에 따라 스타틴을 최대 내약 용량으로 치료했음에도 불구하고, LDL-C 목표 달성에 실패한 심근경색 경험 환자 또는 스타틴 불내성 환자에게 기존 치료에 PCSK9 억제제 병용을 권고하고 있다.
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Q. '심혈관질환 초고위험군'은 어떤 의미인가요?
이봉기 교수(강원대병원 심장내과) = 심혈관질환 초고위험군은 10년 내에 동맥경화성 심혈관질환에 의해 사망할 가능성이 10% 이상입니다.
만일 초고위험군 환자 10명이 모여 같이 산다면, 그 중 한 명 이상은 10년 내에 심근경색이나 뇌졸중으로 인해 사망하게 된다는 것이지요.
Q. 심혈관질환 초고위험군이란 정확히 어떤 환자들을 말하는 거죠?
이봉기 교수 = 동맥경화성 심혈관질환인 심근경색증, 협심증, 뇌졸중 및 일과성 허혈증, 말초동맥질환을 겪었던 이들은 재발의 위험이 높아 일단 초고위험군에 포함됩니다.
비록 증상을 겪지는 않았지만 CT나 조영술에서 관상동맥의 여러 혈관에 50% 이상의 협착이 보이는 다혈관성 관상동맥질환자, 경동맥초음파 검사 등에서 50% 이상 좁아진 모양이 보여도 초고위험군으로 분류됩니다.
당뇨병 환자 중 합병증이 온 환자나, 3가지 이상의 다른 주요 위험인자(고혈압, 고지혈증, 흡연, 가족력)를 가진 환자, 만성 콩팥질환자, 가족성 고콜레스테롤혈증 환자 중 동맥경화성 질환이나 다른 주요 위험 인자를 가진 환자들도 초고위험군에 포함됩니다.
Q. 심혈관질환 초고위험군은 심혈관 사건 위험이 높아, 그만큼 재발을 방지하는 것이 중요하다고 들었습니다. 재발 방지를 위해 어떤 치료를 할 수 있나요?
이봉기 교수 = 당연한 말이지만 주요 위험 인자들에 대한 적극적인 치료가 필요합니다. 고혈압, 당뇨병에 대한 철저한 조절 뿐만 아니라 금연도 필수입니다.
그 중에서도 혈중 콜레스테롤 농도를 떨어뜨리는 것이 핵심이지요.
다행히 혈압과 혈당을 조절하는 것에 비해 혈중 콜레스테롤 농도를 낮추는 것이 꽤나 수월한 편입니다. 요즘은 약이 좋아 어렵지 않게 목표치 아래로 조절할 수 있습니다.
Q. 심혈관질환 초고위험군의 LDL-C를 낮추려면 어떤 방법을 쓸 수 있나요?
이봉기 교수 = 콜레스테롤에도 여러 종류가 있는데 그 중 동맥경화의 주범은 저밀도 지단백(LDL) 입니다.
따라서 심혈관질환의 초고위험군은 재발 예방을 위해 LDL-C 수치를 강력히 조절해야 합니다.
최신 국제적인 치료 지침들을 보면 초고위험군에서는 LDL-C를 55mg/dL 미만으로 강력하게 조절하라고 권고합니다.
동물성 지방 섭취를 줄이는 등의 식이요법과 적절한 운동 등의 생활습관 개선 노력은 기본으로 시행돼야 합니다.
하지만 LDL-C는 우리 몸에서 적극적으로 재흡수되고 재활용되기 때문에, 약물 치료 없이 떨어뜨리기가 쉽지 않습니다.
약물 치료는 강력하고 신속하게 이뤄져야 합니다. 그래야 혈관이 상하기 전에 효과적으로 보호할 수 있습니다. 그러므로 치료가 필요한 경우 절대로 미루면 안 됩니다.
약물 치료의 기본이 되는 것은 스타틴이라는 약제입니다. 그런데 스타틴만으로 LDL-C가 목표치까지 떨어지지 않는다면 에제티미브, PCSK9 억제제 등을 함께 사용할 수 있습니다.
이러한 치료 전략을 효과적으로 수행하기 위해서는 환자의 LDL-C 수치를 제 때 검사해, 변화 정도를 정확히 평가해야 합니다.
더욱이 심근경색, 협심증, 뇌졸중 등의 심혈관질환 사고를 겪은 환자들은 시술, 입원 치료 후에도 정기적으로 의사의 진료를 받으며 목표 LDL-C 수치가 미만으로 유지되는지 확인해야 합니다.
초고위험군은 약물 치료를 해야 재발을 예방하고 건강을 유지할 수 있습니다.
Q. 이미 심혈관질환으로 스텐트 삽입술을 받은 후에도 LDL-C 치료가 필수일까요? 증상은 없는 상태입니다.
이봉기 교수 = 당연합니다. 스텐트 삽입술을 받은 환자야 말로 전형적인 초고위험 환자입니다.
스텐트 치료는 좁아지거나 막힌 동맥을 기계적으로 열어주는 치료일 뿐이고, 동맥경화를 예방하는 궁극적 치료는 LDL-C를 낮추는 약물 치료입니다. 만일 재발하는 경우 처음 발병했던 때보다 결과도 더욱 나쁩니다.
실제로 심근경색, 뇌졸중 등의 심혈관사고 발병 시 초기 사망률은 약 20~30% 정도지만, 재발의 경우 사망률은 최대 85% 정도로 현저하게 높아집니다.
최근 LDL-C를 낮추는 약제들이 크게 발전해 초고위험군을 위한 치료제 선택의 폭이 넓어졌죠. 덕분에 적절한 약물 치료로 LDL-C를 만족스럽게 조절할 수 있습니다.
동맥경화성 심혈관질환은 주로 혈관이 좁아지거나 막혀 필요한 만큼의 피를 공급받지 못해 허혈이 발생해 생깁니다.
이렇게 되기까지 심장의 관상동맥을 비롯한 각종 혈관에 서서히 LDL-C가 쌓여 좁아지는 현상이 진행되죠. 이는 우리 신체의 모든 동맥에서 발생할 수 있습니다.
심장 혈관에 문제가 생겨 스텐트 시술을 받은 경우, 가장 많이 좁아져 치료를 받은 부위 외에도 여러 곳에서 동맥경화가 다발적으로 진행되고 있다고 봐야 합니다.
비록 증상이 없더라도 심혈관질환 경험자라면 반드시 LDL-C 수치를 관리해야 합니다.
동맥경화가 악화되는 것은 사람이 나이를 먹는 것처럼 피할 수 없는 숙명이죠. 그럼에도 고혈압, 당뇨병 등의 위험 인자를 조절하고, LDL-C를 적극적으로 관리한다면 악화를 상당히 예방할 수 있습니다.
증상이 없다고 이런 문제들을 방치하는 경우에는 전신적으로 동맥경화가 진행되겠죠. 결국 임계치를 넘을 정도로 좁아진 동맥 병변에서 허혈성 사고가 발생합니다.
이러한 이유로 심근경색증을 겪은 환자들은 재발이 흔하며, 심장 이외의 부위에서도 뇌졸중처럼 허혈성 사고가 발생하게 됩니다.
◆ LDL-C 치료의 변화 선도, '레파타'
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암젠의 '레파타'는 빠르고 강력한 LDL-C 강하 효과는 물론 안전성도 확인한 PCSK9 억제제이다.
레파타는 ASCVD 초고위험군 성인 환자에서 최대 내약 용량의 스타틴과 에제티미브를 병용 투여했으나 반응이 불충분한 경우(LDL-C 수치가 기저치 대비 50% 이상 감소하지 않거나 LDL-C≥70mg/dL)에 추가 투여 시 급여가 적용된다.
초고위험군의 조건은 ▲최근 1년 이내 급성 관상동맥 증후군 ▲심근경색 과거력(상기의 최근 1년 이내 급성 관상동맥 증후군은 제외) ▲허혈성 뇌졸중 과거력 ▲증상이 있는 말초동맥질환(ABI<0..85인 파행의 과거력 또는 이전의 혈관재생술이나 절단)과 같은 주요 ASCVD 질환이 2개 이상이거나 주요 ASCVD 질환 1개와 고위험요인 2개 이상인 경우 해당된다.
레파타의 대표 임상 연구인 글로벌 3상 FOURIER는 한국인을 포함해 전 세계 ASCVD 환자 2만 7,564명을 대상으로 진행됐다.
그 결과, 레파타 투여군의 LDL-C가 기저치의 약 60%, 중앙값 30mg/dL으로 강하됐다.
레파타는 치료 4주 이내에 빠른 LDL-C 강하 효과가 나타났으며, 이러한 효과는 추적 기간인 약 3년(168주)간 지속적으로 유지됐다.
한 연구에 의하면 입원 중인 급성 관상동맥증후군 환자에게 레파타를 투여한 결과, LDL-C 수치가 24시간 만에 약 28% 하락해 즉각적인 LDL-C 강하 효과가 나타났다.
FOURIER 연구의 1차 평가 변수는 불안정 협심증으로 인한 입원, 관상동맥 재관류술, 심근경색, 뇌졸중 발생, 심혈관질환에 따른 사망 사건의 복합 변수(MACE+)였다. 2차 평가 변수는 주요 심혈관계 사건(심근경색, 뇌졸중 발생, 심혈관질환에 따른 사망 사건의 복합 변수, MACE)였다.
연구 결과, 레파타는 위약 대비 1차 평가 변수를 15%, 2차 평가변수인 주요 심혈관계 사건 위험을 20% 감소시켜 심혈관계 사건 예방에서 뛰어난 효능을 보였다.
전문가들은 LDL-C 수치가 낮을수록 심혈관질환 재발 방지 등 치료 혜택이 커진다고 입을 모았다.
이 맥락에서 레파타는 낮은 LDL-C에서도 안전성 위험이 증가하지 않았다.
FOURIER 연구에서 낮은 LDL-C 수치는 중증 이상반응을 포함한 10개의 모든 세부 안전성 지표에서 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
레파타 관련 5개 임상시험에 참여한 1,255명 환자 대상 OSLER-1 임상 연구에 따르면, 레파타의 이상반응 발생률은 표준 치료법만 받은 환자군과 비슷한 수치를 보였다.
5년간 레파타로 인한 이상반응으로 치료를 중단한 환자는 연간 1.4%에 불과했으며, 시간이 지날수록 감소하는 경향을 보였다.
또한 레파타는 5년간 중화항체가 관찰되지 않았고, 기저치 대비 LDL-C를 최대 60% 낮춘 후 그 효과를 유지했다.
레파타는 국내외 학계에서 심혈관질환 초고위험군의 LDL-C 강하를 위한 치료제로 권고되고 있다.
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Q. '레파타'는 PCSK9 억제제 중 최초로 급여 적용되는 약제라고 들었습니다. 레파타는 어떤 방식으로 LDL-C를 줄이고 심혈관질환 재발을 예방하나요?
이봉기 교수 = 기존의 스타틴이나 에제티미브는 콜레스테롤의 합성이나 흡수를 방해함으로써 LDL-C 수치를 낮춥니다.
반면 PCSK9 억제제인 레파타는 LDL의 청소를 강화하는 원리입니다. 그래서 현재까지 나온 콜레스테롤 조절 약물 중 가장 강력하고 신속한 효과를 발휘합니다.
Q. 레파타는 기존 치료법으로 LDL-C를 낮추지 못한 심혈관질환 초고위험군 환자에게 사용될 수 있나요?
이봉기 교수 = 국내 기준에 따르면 레파타는 심혈관질환 초고위험군 환자 중 투여 가능한 최대 용량의 스타틴+에제티미브에도 LDL-C 수치를 70mg/dL 미만 또는 기저치 대비 50% 이상 감소시키지 못하는 경우 급여가 됩니다.
다만 이때 초고위험군은 ▲심근경색, 뇌졸중 등 주요 동맥경화성 심혈관질환 2개 이상, 또는 ▲주요 동맥경화성 심혈관질환 1개 및 나이 65세 이상, 당뇨, 고혈압 등 고위험요인 2개 이상인 환자만 포함하고 있습니다.
여기에 심부전 과거력 등의 추가적인 요소가 또 고려됩니다. 이에 해당하는 환자에게는 레파타를 적극 사용하고 있습니다.
Q. 레파타의 국내 급여 기준에 심혈관질환 초고위험군 모두가 포함되는 건가요?
이봉기 교수 = 현재 국내 급여 기준은 국제적인 치료 지침에서 정하는 초고위험군 기준보다 제한적입니다.
다시 말해 심혈관질환 초고위험군 환자들 중 기존의 스타틴+에제티미브 치료로 LDL-C 목표치 도달에 실패한 환자 '모두'가 레파타 치료 혜택을 받지는 못하는 상황입니다.
급여 기준에 따른 초고위험군은 최근 1년 내 급성 관상동맥증후군, 심근경색 과거력 등이 있거나 연령 65세 이상이어야 하죠.
심근경색 등의 심혈관질환을 겪지는 않았지만 스텐트 시술을 받은 환자들은 급여 혜택을 받을 수 없습니다. 스텐트 시술을 받은 환자도 분명히 초고위험군에 포함되는데 말이죠.
Q. 약은 결국 효과가 중요하잖아요. 레파타를 사용한 환자의 LDL-C 목표 달성률은 높은 편인가요?
이봉기 교수 = 레파타를 추가로 병용하면 기존 약물 치료에 비해 빠르고 강력한 LDL-C 강하 효과를 볼 수 있습니다.
3상 임상연구인 FOURIER 연구 결과, 레파타 병용 투여군의 LDL-C는 기저치의 약 60%, 중앙값 30mg/dL까지 강하된 것으로 나타났습니다.
국민건강보험공단 빅데이터 분석 결과를 보면, 국내 급성 관상동맥증후군 환자의 LDL-C 목표 도달률(<70mg/dL)은 26.3%로, 4명 중 1명 만이 치료 목표를 달성합니다. 기존 치료에 한계점이 있다는거죠.
최근 발표된 유럽심장학회의 LDL-C 치료 목표 55mg/dL 미만을 기준으로 약제 별 LDL-C 목표 도달률을 평가한 연구 결과, 레파타 병용 투여 시 약 91% 환자가 LDL-C 목표치 도달에 성공한 것으로 나타났습니다.
반면, 고강도 스타틴, 에제티미브 병용요법을 사용한 경우에는 45%의 환자가 목표치에 도달한 것으로 나타났습니다.
Q. 레파타 치료가 필요한 경우 최적의 치료 시작 시점은 언제인가요?
이봉기 교수 = 레파타를 이용한 LDL-C 강하 치료는 빠를수록 좋습니다. 심혈관질환은 발병 후 특히 초반에 재발이 빈번하다는 연구 결과가 있으며, 그 중에서도 첫 1년에 가장 많다고 알려져 있습니다.
따라서 레파타를 보다 신속하게 사용해 핵심 위험 인자인 LDL-C를 조기에 안정적으로 확실히 관리해야 합니다.
퇴원 전 빠르게 LDL-C 강하 약물 치료를 시작하고, 퇴원 후 한 달 뒤의 외래 진료시에 중간 점검을 통해 LDL-C 수치가 목표에 도달했는지 확인해야 합니다.
레파타는 입원 중인 급성 관상동맥증후군 환자에서 24시간 안에 즉각적인 LDL-C 강하 효과를 보였습니다. 이러한 치료 효과는 퇴원 후에도 유지됐죠.
유럽심장학회에서도 초고위험군의 경우 빠르고 적극적인 LDL-C 강하 치료가 필요하다고 권고합니다.
Q. PCSK9 억제제는 심혈관질환 초고위험군에서 중요한 선택지가 맞나요?
이봉기 교수 = PCSK9 억제제는 LDL-C 수치 목표 도달에 실패했을 시 사용할 수 있는 최후의 수단이자 믿음직한 고강도 치료제입니다.
재발 위험에 노출돼 있는 초고위험군 환자들은 치료 시기를 놓치지 말아야 합니다. 그렇기 때문에 반드시 퇴원 후 외래 진료를 시행해 담당 의사와 LDL-C 조절 전략을 세워야 합니다.
Q. 스타틴과 에제티미브 복용 후 첫 지질 검사 결과, LDL-C 수치가 70~80mg/dL 정도로 크게 높지 않았습니다. 이런 경우에도 레파타를 병용했을 때 치료 효과를 볼 수 있을까요?
이봉기 교수 = 충분히 치료 효과를 볼 수 있습니다. 레파타는 LDL-C 수치를 70mg/dL 그 이하로 현저히 낮출 수 있는 치료제입니다.
FOUIRER 연구 결과에 따르면 48주차 추적 관찰 시점에서 레파타 투여군의 LDL-C 중앙값은 30mg/dL로 기저치인 92mg/dL 보다 크게 감소시켰습니다.
LDL-C 수치가 20mg/dL 미만인 환자군에서도 일관된 임상적 유용성과 안전성을 확인해, 아주 낮은 LDL-C 수치에 대한 우려를 해소했습니다.
Q. 레파타 치료 시작 후 LDL-C 수치를 어디까지 줄여야 하는 거죠? 낮추면 낮출수록 좋은가요?
이봉기 교수 = 국내 가이드라인에 따르면, 초고위험군의 경우 LDL-C 수치를 70mg/dL미만으로 낮추길 권고합니다.
국제적으로 큰 영향력을 행사하는 유럽심장학회(ESC)는 2019년 이상지질혈증 치료 가이드라인을 공개하면서 LDL-C는 낮으면 낮을수록 좋으며, 안전하지 않다고 밝혀진 LDL-C 하한선은 없다고 발표했습니다.
LDL-C가 나쁜 콜레스테롤이라고는 해도, 환자들 중 LDL-C 수치가 20~30mg/dL 정도로 낮아지면 문제가 생기지 않을까 걱정하는 케이스가 있습니다.
하지만 LDL-C 수치가 낮은 것은 치료가 성공적으로 진행되고 있음을 의미합니다.
레파타로 LDL-C를 낮출수록 심혈관질환 발생 위험이 줄어든다는 것은 이미 증명됐습니다.
LDL-C 감소에 따른 환자의 치료 혜택 연구를 보면, LDL-C 100mg/dL 이상인 환자 대비 레파타를 투여해 LDL-C 수치가 가장 낮아진 환자군(<20mg/dL 미만)에서 심근경색 발생 위험이 41% 감소하는 등 각종 심혈관사건 발생 위험이 크게 줄었습니다.
Q. 심혈관질환은 평생 관리가 필요하다고 합니다. 장기간 레파타를 사용해도 치료 효과가 유지될까요?
이봉기 교수 = 질병의 경과에 있어 인간이 통제할 수 없는 강력한 악화 인자가 바로 나이입니다.
결국 조절이 가능한 위험 인자들이 치료 목표가 돼야 하는데, LDL-C는 그 중 핵심적인 조절 대상이죠.
이러한 측면에서 레파타는 PCSK9 억제제 중 가장 최장 기간인 5년간 일관된 LDL-C 강하 효과와 안전성 프로파일을 갖고 있습니다.
OSLER-1 임상은 레파타 5개 임상시험에 참여한 환자를 대상으로 장기간 치료 효과와 안전성을 평가한 연구입니다.
그 결과, 레파타는 기저치 대비 LDL-C를 최대 60% 낮춘 후 5년간 효과를 유지했습니다. 그 5년 동안 LDL-C 감소 효과를 방해하는 중화항체도 발견되지 않았습니다.
Q. 실제 임상에서는 어떤 환자에게 레파타를 사용하고 있나요?
이봉기 교수 = 레파타를 가장 많이 처방하는 환자군은 심혈관질환으로 입원 치료를 받고 퇴원한 케이스입니다. 그 중에서도 스타틴+에제티미브 최대 용량 치료에도 불구하고 LDL-C 목표 달성에 실패하는 경우죠.
제 환자들 중에서는 유전자 이상으로 인한 가족성 고콜레스테롤혈증을 가진 케이스가 있습니다. 가족성 고콜레스테롤혈증 환자들은 스타틴 등 기존 지질저하제로 치료를 받아도 LDL 콜레스테롤 수치가 높게 유지됩니다. 이 경우에도 레파타는 급여가 되고 있습니다.
Q. 실제 임상에서 심혈관질환 초고위험군을 치료해 본 결과, 레파타만의 강점이 있었나요?
이봉기 교수 = 신속하고 강력한 LDL-C 강하 효과와 더불어 심혈관질환 예방 효과를 누릴 수 있다는 점이 레파타의 강점입니다.
초고위험군 환자들은 LDL-C 수치가 충분히 떨어지지 않아 재발에 대한 불안감이 상당합니다. 덕분에 실제 진료 현장에서는 레파타에 대한 만족도가 높은 편입니다.
레파타는 양질의 임상 연구를 통해 그 효과가 확실히 증명됐어요. 그래서 LDL-C 조절에 어려움을 겪고 있는 환자들이 있다면 적극 사용을 권장합니다.
특히 레파타는 아시아인 환자 대상 하위 분석 연구에서도 글로벌 임상과 일관되는 치료 혜택을 입증했습니다.
FOURIER 연구에 등록된 ASCVD 환자 2만 7,564명 중 약 10%가 아시아인이고, 이 중 181명이 한국인 환자였습니다. 연구 결과, 레파타의 LDL-C 감소 효과는 뛰어났습니다.
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