[메디파나뉴스 = 최성훈 기자] 국내 유방암 중 가장 많은 아형을 차지하는 호르몬 수용체 양성(HR+)·사람 상피세포성장인자 수용체2 음성(HER2-) 유방암. 국내 HR+/HER2- 유방암 치료 환경은 2016년 CDK4/6 억제제 등장 이전과 이후로 나뉜다.
CDK4/6 억제제와 내분비요법 병용요법이 HR+/HER2- 진행성 유방암 환자의 1차 치료에서 표준 치료로 자리 잡으며 사망위험을 약 30% 가까이 감소시켰기 때문이다.
이에 CDK4/6 억제제는 임상적 유용성을 바탕으로 미국종합암네트워크(NCCN) 가이드라인에서도 Category1로 권고되고 있다.
이 가운데 지난해 전 세계적으로 의미 있는 데이터가 발표됐다. CDK4/6 억제제와 내분비요법 병용요법에 대한 전체생존기간(OS) 데이터가 공개된 것. 그중 키스칼리 병용군의 전체생존기간 중앙값(mOS)은 58.7개월로, 내분비요법 단독 투여군의 48.0개월 대비 약 10.7개월 가량 연장한 것으로 나타났다(HR=0.763 [95% CI, 0.608-0.956]).
이에 대해 분당차병원 혈액종양내과 문용화 교수<사진>는 "임상 디자인이 다르기 때문에 우열을 가릴 수 없다"고 전제하면서도 "CDK4/6 억제제의 OS 데이터 발표는 HR+/HER2- 진행성 유방암 치료 환경에서 매우 큰 발전"이라고 평가했다.
그러면서 그는 CDK4/6 억제제에 대한 내성 극복이 다음 과제가 될 것이라 했다.
문 교수는 "이에 관련 기초 연구를 국책과제로 수주해서 진행하고 있다"면서 "관련 연구 결과들도 학술대회나 논문을 통해 발표한 바 있다. CDK4/6 억제제에 대한 내성이 왜 발생하는지에 대해 학계에 기여하고 있다"고 설명했다.
문 교수는 연세의료원 연세암병원 교수를 거쳐 현재 차의과대학교 분당차병원 혈액종양내과 교수로 재직 중에 있다. 그는 또 대한종양내과학회 부인암분과 위원 및 미국 임상종양학회 (American Society for Clinical Oncology) 회원으로 활동하고 있다.
다음은 문용화 교수와의 일문일답이다.
Q. HR+/HER2- 진행성∙전이성 유방암 치료 현황은 어떠한가?
- 의료진에 따라 다를 수 있지만 저는 유방암 아형을 3가지로 분류한다. 호르몬 수용체 양성(HR+), 사람 상피세포성장인자 수용체2 양성(HER2+), 삼중음성(TNBC) 총 세 가지다. HR, HER2의 양성/음성 여부에 따라 4가지로 설명하기도 하지만, 환자분들이 간단하게 이해할 수 있도록 HR, HER2 기준으로 말씀 드린다.
HR+유방암은 환자가 가장 많은 타입으로, 보통 온건한 편으로 알려져 있다. 생물학적 특성이 매우 공격적인 편은 아니다. 대부분 처음에는 천천히 진행하고, 4기에서도 천천히 진행하는 양상을 보인다. 암은 완치가 쉽지 않기 때문에 1차 치료에서 2차, 3차 치료로 가다 보면 이전에 썼던 약제에 대한 내성이 생기면서 세포들이 보다 공격적인 성향으로 계속해서 바뀌어 나간다.
그래서 HR+유방암인 분들도 치료제를 쓰다가 결국 사망하는 경우가 많다. 때문에 호르몬 치료제들을 어떤 순서로 쓰느냐가 환자 치료 성적에 중요한 영향을 미친다.
Q. HR+/HER2- 유방암은 조기 치료 시 예후가 좋은 것으로 알고 있는데, 표준 치료 시 재발률은 어떻게 나타나는가?
- 병기에 따라 다르겠지만 재발률이 높지는 않다. 앞서 HR+타입이 가장 많고, 비교적 온순하다고 설명했는데 5년까지 추적 시 재발률도 통계적으로 10% 미만으로 가장 낮은 편이다. 1~3기 통틀어 평균 10% 미만일 것으로 보인다.
다만 HR+유방암의 특징은 암세포가 신체 어딘가에서 가만히 잠자고 있다가, 5년이 지난 후에도 깨어나는 경우가 있다. 암세포가 깨어나서 분열 및 성장하면 재발로 나타나는데, 10~15년 이후에도 재발 가능성이 있어 1년에 한 번씩 추적 검사가 필요하다. 다른 아형은 5년까지 괜찮았다면 이후에도 괜찮은 경우가 훨씬 많은데, HR+유방암은 이런 점에서 다르다고 볼 수 있다.
Q. 그럼 HR+ 유방암은 평생 추적 관찰이 필요하나.
- 그렇게 하는 것이 좋다고 말씀 드린다. 다만 연세가 있으신 환자들은 매년 검사가 필요하다는 점을 쉽게 받아들이는데, 젊은 환자들은 곤혹스러워한다. 본인은 젊은데 평생 매년 검사해야 한다고 하면 굉장한 숙제처럼 받아들일 수도 있다. 생명과 관계돼 있으니 검사를 받지 않을 수도 없고, 충분히 부담스러울 수 있다.
Q. HR+/HER2- 유방암 치료 국내 가이드라인은 어떻게 되는지 설명 부탁드린다.
- 국내 종양내과 의사들도 미국을 포함한 전 세계 종양내과 의사들이 따르고 있는 NCCN 가이드라인에 준한 치료를 하고 있다. 물론 그 기준은 심평원 (또는 암질심)의 기준과는 차이가 있을 수 있다. 전이성 HR+유방암의 1차 치료는 기존 호르몬 치료제에 CDK4/6 억제제를 병용하는데, 대개 1차에서 쓰이는 호르몬 치료는 폐경 여부에 따라 나뉜다.
폐경 전에는 호르몬을 뇌하수체부터 억제해야 하기 때문에 GnRH-agonist(생식샘자극호르몬분비호르몬작용제), 즉 고세렐린이나 류프로렐린 등 약제를 기본적으로 투여한다. 여기에 폐경기 호르몬인 레트로졸 등의 아로마타제 억제제를 병합해서 사용한다. 폐경 후 환자에는 레트로졸, 아나스트로졸 등 아로마타제 억제제를 사용한다. 이러한 약제들과 CDK4/6 억제제를 같이 쓰는 것이 가장 기본적인 치료다.
이후 내성이 생기면 2차 치료는 조금 더 복잡해진다. 예전에는 풀베스트란트라는 호르몬 수용체를 완전히 차단하는 호르몬 억제제를 거의 표준으로 썼다. 또는 에베로리무스와 엑스메스탄 병합제를 쓰기도 했다.
최근에는 CDK4/6 억제제의 내성을 극복하는 약제들에 대한 연구들이 나오면서 임상 연구도 다양해졌고, PIK3CA 억제제가 나와서 유전자 검사를 통해 사용하기도 한다. 암으로 인한 증상이 심하거나 내장장기 전이가 있는 경우에는 바로 항암화학요법을 진행하기도 한다.
3차 치료에는 지금까지 쓰지 않았던 호르몬제를 골라서 쓴다. 3차까지 과정을 거치면 호르몬제는 더 이상 쓸 것이 없어 항암화학요법으로 가는 치료의 흐름이 전 세계적인 가이드라인이다.
Q. CDK4/6 억제제는 국내 승인 후 사용된 지 약 8년 정도 됐다. 그 동안 임상 현장에서 느끼는 치료 환경의 변화는.
- 호르몬제밖에 없다고 생각했던 분야에 표적 치료제가 들어온 것이라 사실 매우 획기적이었다. 항암화학요법은 호르몬제의 항 종양효과를 떨어뜨릴 수 있어 호르몬제와 병용할 수 없다. 호르몬 치료가 잘되지 않는 환자도 있을 수 있는데, 이전에는 호르몬 치료제에 내성이 생기고 (상태가)나빠지는 환자들에게는 방법이 없었다.
그런데 (호르몬제의)효과를 증진시켜줄 수 있는 약제가 등장한 것이다. 그것이 CDK4/6 억제제다. 유방암을 전문 분야로 삼은 이후 이런 약제가 나왔다는 것에 흥분을 감추지 못했던 기억이 있다.
CDK4/6 억제제의 등장 이후 치료 환경에는 많은 변화가 있었다. 이전에는 호르몬제 또는 항암화학요법이 1차 치료로 사용됐다. 물론 호르몬제가 많은 환자들이 보편적으로 받아들였던 치료제이긴 하다. HR+ 타입은 대부분 뼈전이로 천천히 진행해 호르몬제로 잘 조절됐기 때문이다.
또 한 가지 큰 변화는 호르몬제 등을 쓰다 보면 내성이 생겨 다른 2차 약제로 변경하는 경우가 많은데, 요즘은 1차 치료에서 CDK4/6 억제제와 호르몬제를 쓰기 시작하면 웬만하면 2차 치료로 넘어가지 않는 경우가 많아지는 듯하다. 즉, 약효가 떨어져 내성이 생기고, 다른 약제로 바꾸는 경우가 줄어드는 느낌이다. 그만큼 1차 치료 약제 효과가 좋아져 환자들이 처음 선택한 약제로 계속해서 치료를 유지하는 경우가 많은 것 같다. 이는 매우 큰 발전이다.
그래서 1차 CDK4/6 억제제 치료에 실패한 환자를 대상으로 한 2차 치료 관련 임상 연구의 환자 모집도 어려운 것 같다. 효과가 감소해야 그 다음 치료 차수 관련 임상 연구에 참여할 수 있는데, 1차 치료의 효과가 좋고, 오래 지속되다 보니 나빠지지 않고 치료를 유지하기 때문이다. 이는 환자 입장에서는 악화되지 않고 암을 계속 치료할 수 있는 것이니 매우 좋은 일이다.
Q. CDK4/6 억제제 간 환자 처방에 있어 유의미한 차이가 있다면?
- 이 질문은 의료진들도 매우 궁금해 하는 질문이다. 정답이 무엇일까에 대해 항상 고민하고 있다. CDK4/6 억제제가 처음 나왔을 때, 서로 유의미한 차이가 있는지 여부는 학술대회나 심포지엄의 단골 주제였다. 정답이 없으니 난상 토론을 벌이는 것이다. 그러한 논의가 계속되는 와중에 차츰 인식의 변화들이 생기고, 이러한 경우에는 이러한 약제를 쓰는 것이 낫겠다는 고민들도 많이 이뤄졌다.
CDK4/6 억제제 중 가장 처음 등장한 '팔보시클립(제품명 입랜스)'의 경우, 가장 익숙했고 처음 나온 약제이기 때문에 안전성에도 큰 문제가 없다고 생각해 많이 처방했다. 다른 두 약제와 팔보시클립 간 차이에 대한 논의도 많이 있었는데, 먼저 부작용 차이가 눈에 띄게 있다.
팔보시클립은 호중구 감소증이 잘 나타나는 것으로 알려져 있는데, 호중구 감소증이 나타나면 (용량을)감량하면서 치료하는 경우가 많다. '리보시클립(제품명 키스칼리)'도 호중구 감소증이 많이 나타나는 것으로 알려져 있고, 특히 사용승인 초기에는 심장 부정맥이 간혹 생길 수 있다는 것이 부작용으로 의료진에게 각인돼 있었다.
'아베마시클립(제품명 버제니오)'은 설사가 흔히 나타날 수 있고, 간 수치가 올라갈 수 있다는 부작용이 있어 그렇지 않을 만한 환자들을 봐서 약제를 선택해 썼던 기억이 있다.
당시에는 (CDK4/6 억제제의)임상 연구 결과가 효과 측면에서는 중간결과가 도출됐을 때였고, 치료제의 효과를 설명할 때 가장 처음 보는 것이 무진행 생존기간(PFS, Progression Free Survival)인데, 세 약제 모두 PFS 측면에서 효과가 있는 것으로 나타났다. 의료진들은 기전이 유사하니 (효과도) 비슷할 것이라고 생각했다. 세 약제 간 효과에 큰 차이가 없을 것이라는 것이 일반적인 생각이었고 부작용 측면에서만 골라 쓰자는 것이 일반적이었다.
이후 작년부터 (세 약제에 대한 임상 연구의)최종 결과들이 나오기 시작했다. 여기서 유효성 평가의 최종 결과는 전체생존기간(OS, Overall Survival)을 의미한다. 암 환자에게 가장 중요한 것은 얼마나 오래 생존하게 하느냐다. 그 결과들이 도출되기 시작했는데, 다소 예상이 뒤바뀐 결과들이 나왔다.
가장 먼저 결과가 나온 것은 팔보시클립으로, 예상과 달리 OS를 연장하지 못했다는 결과가 나왔다. 수치상으로는 약간의 연장이 있었지만, 효과 여부를 판단할 때는 수치보다는 처음 임상 연구를 디자인할 때 통계학적인 부분이 중요한데 통계적으로는 큰 차이가 없었다는 것이 결론이었다.
물론 여러 이유가 있을 수 있다. 교차 투여(cross over), 즉 팔보시클립 투여군과 대조군을 비교하다가, 어느 시점부터 투여하지 않은 환자가 효과가 떨어지는 것 같으면 팔보시클립으로 교차 투여하는 것을 허용해주자는 이유가 있을 수 있다. 이러한 디자인 상의 차이가 영향을 미쳤을 가능성이 있다.
아베마시클립도 임상 연구 결과가 나오기 시작했는데, 1차 치료 시 OS의 연장이 수치적으로 확인 됐지만 통계학적인 차이는 없었다. 2차 치료에 대한 임상 연구도 별도로 진행됐는데, 아베마시클립과 기존 호르몬제를 병용했을 때 OS 연장이 확인됐고, 통계적으로 유의미했다.
이 와중에 리보시클립 데이터도 발표됐다. 처음 나왔던 것이 매우 의미 있는 연구인 MONALEESA-7으로, 국내서도 자랑스럽게 생각하는 연구다. 대부분 호르몬제 관련 임상 연구들은 폐경 후 여성을 대상으로 하는데, 폐경 후 환자가 대부분인 서양 국가가 메인일 수밖에 없었다.
국내는 폐경 전 환자들이 많은데, 이 환자들은 좋은 임상 데이터가 나와도 약제를 쓸 방법이 없으니, 국내 연구자들이 제안하고 주도적으로 참여하여 폐경 전 환자들을 연구에 많이 등록하고, 연구 디자인에도 많이 관여한 것이 MONALEESA-7 연구다.
폐경 전 환자들이 연구에 참여할 수 있도록 디자인해서, 처음부터 OS 연장까지 증명할 수 있도록 통계적인 장치를 활용해 디자인이 이뤄졌고, 연구 결과도 매우 좋게 나왔다. 전체생존기간을 연장할 수 있다는 결과가 놀라울 정도로 차이를 만들어내서 폐경 전 여성의 생물학적 특성이 좀 더 공격적이기 때문에 추가적인 약을 썼을 때 결과가 더 좋은 것은 아닐까라는 생각도 했다.
이러한 상황에서 MONALEESA-3, MONALEESA-2 등 연구 결과들이 나왔는데, 폐경 후 환자의 1차 치료에서 기존 호르몬 치료제와 리보시클립을 병용해 사용했을 때도 결과적으로 OS 연장이 확인됐으며, 2차 치료에서도 OS를 연장한 것으로 확인됐다. 다른 약제들과 리보시클립의 가장 큰 차이는 이러한 OS 연장이 3건의 랜드마크 임상 연구(대규모 임상 연구)를 통해 입증됐다는 것이다.
그렇다고 해서 다른 CDK4/6 억제제는 효과가 없다거나, 리보시클립만 효과가 있다는 것은 아니다. 임상 연구는 디자인을 어떻게 하느냐, 환자를 어떻게 등록했느냐에 따라 결과는 조금씩 차이가 있을 수 있기 때문에 임상 데이터는 결과 해석에 유의해야 한다.
NCCN 가이드라인에도 세 가지 CDK4/6 억제제가 모두 반영돼 있고, OS를 증명하지 못했다고 해서 가이드라인에서 벗어난다거나, 효과가 없다고 말할 수는 없다. 또한 환자들을 잘못 치료했다는 것도 아니다. OS 데이터가 나오면서 약간은 달리 생각하는 의료진도 있을 수 있다 정도로 말씀 드릴 수 있을 것 같다.
Q. 유방암 치료 과정에서 약제 처방 기준은 부작용 관리, 임상 데이터 결과, RWE 등 다양할 것 같다. 그중 교수님이 가장 고려하는 요소는 무엇인지 궁금하다.
- OS, 즉 치료제의 효과를 가장 먼저 본다. 효과 차이가 두드러진다면 아마 대부분의 의료진이 약제를 처방할 때 효과를 고려할 것 같다. 효과가 조금 좋은데 부작용이 심하다면 그 약제는 보류하고, 효과가 조금 낮더라도 환자에게 부작용이 없는 약제를 선택하는 등의 차이는 있을 것 같다.
저는 효과를 우선적으로 생각해서 약제를 선택하는 편이고, 부작용은 어떻게든 잘 관리해보자고 생각하는 편이다. 의료진마다 생각은 다를 수 있다. 제 생각이 전체를 대변한다고 보기는 어렵고, 또 어떤 것이 옳고 그르다고 말할 수도 없는 부분이다.
Q. 현재 CDK4/6 억제제가 1차 치료제로 잘 활용되고 있다. 향후 기대하는 다른기전의 약제나, 신약 등 관심 있는 연구는 무엇인가.
- CDK4/6 억제제에 대한 내성 극복이 최대의 관심사다. 관련 기초 연구를 국책과제로 수주해서 진행하고 있다. 관련 연구 결과들도 학술대회나 논문을 통해 발표한 바 있다.
물론 이러한 약제들이 내 손으로 개발돼 쓰이는 건 쉽지 않겠지만, CDK4/6 억제제에 대한 내성이 왜 발생하는지에 대해서는 학계에 기여하고 있다 생각한다. 관련 임상 연구가 나온다면 참여할 생각도 있다.
Q. 마지막으로 유방암 환자들에게 전하고 싶은 말이 있다면.
- 항상 암 환자분들께 당부를 드리는 말이 있다. 항암치료는 암과 환자, 암과 의료진 간 계속되는 전투지만, 의학은 계속 발전 중에 있다. 의료진이 제시하는 치료를 포기하지 않고 계속 받으면서 버티다 보면 좋은 약은 계속해서 나올 것이라는 점이다.
병기가 2, 3기 정도라면 환자 분들이 의학의 발전으로 나도 잘하면 완치할 수 있겠지 하고 희망적으로 치료에 임하시는 경우가 많다. 하지만 4기라면 여러 매체에서 나오는 뉴스나 주변 소식을 접하고 희망을 많이 갖지 않거나 지레 치료가 어렵다 생각하고 적극적으로 임하지 않는 경우도 꽤 있는 것 같다.
첫 치료를 잘 진행하다가도 모든 약은 효과가 떨어지는 시점이 오기 마련이다. 즉 내성이 발생하게 되는데, 이 때 처음에 가졌던 희망의 끈을 놓으며 치료에 소극적으로 임할 수도 있다.
의학은 계속 발전하고 있기 때문에 지금 쓰는 약이 암세포에 제압을 당하고 내성이 생겨 효과가 떨어지더라도, 치료를 포기하지 않고 계속 받으면서 버티시면 좋은 약제는 또 나올 것이다. 임상 연구에 참여하실 수도 있고, 약제에 건강보험 급여가 적용될 수도 있다.
물론 부작용이 없어야 하겠지만, 부작용을 관리하면서 오래 살 수 있도록 좋은 신약들이 계속해서 개발되고 있으니 그 효과를 누릴 수 있을 것이라는 말씀을 드리고 싶다. 포기하지 않고 계속해서 암과 싸워나가자. 그럼 좋은 날이 올 것이다.
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