[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] `피부T세포림프종(cutaneous t cell lymphoma, CTCL)` 치료의 미충족 수요를 채워준 신약이 등장했다.
다케다제약의 `애드세트리스(브렌툭시맙 베도틴)`가 그 주인공이다. 이 약은 요즘 한창 관심을 받고 있는 `ADC(Antibody Drug Conjugate, 항체약물결합체)` 기술이 접목돼 부작용은 낮추고 효과는 높였다.
흔히 피부T세포림프종은 피부에 오랜 시간 머물기 때문에, 주로 증상 관리에 초점을 맞춰 치료가 진행됐다. 일반적으로 CTCL은 방사선 및 광선치료 이후에 전신약물치료가 진행되는데, 미충족 수요는 여기서 발생했다.
워낙 재발이 잦기 때문에, 약에 반응을 하더라도 그 기간이 짧아 환자의 삶의 질이 매우 떨어졌기 때문이다.
그동안 CTCL의 1차 항암요법으로는 비호지킨 림프종 투여요법인 복합항암화학요법(CHOP, 사이클로포스파마이드, 염산 독소루비신, 황산 빈크리스틴, 프레드니솔론), 메토트렉세이트 또는 병용요법이 주로 사용돼 왔다.
현재 국내에서 피부T세포림프종에 특정돼 허가와 급여를 받은 약제는 인터페론 알파-2a 제제로, 유일한 1군 항암제로 사용되고 있다.
이들 치료제들은 유효성이 높지 않고 치료반응 지속시간이 짧다는 아쉬움이 있었다.
이런 와중에 `애드세트리스`는 이전에 전신요법을 받은 피부 T세포 림프종 환자에게 최적의 치료옵션으로 꼽힌다. 이를 증명하듯 국립종합암네트워크(NCCN) 가이드라인에 애드세트리스는 카테고리 A로 권고되고 있다.
애드세트리스가 등장한 뒤 해외에서는 CTCL 환자의 삶의 질 자체가 개선됐다는 보고가 쌓이기 시작했다. 이제 국내에서도 애드세트리스가 CTCL에 급여가 될 일만 남았다.
메디파나뉴스는 Epworth Healthcare 및 멜버른 대학교 분자종양학 및 암 면역학 H. 마일스 프린스(H. Miles Prince) 교수와 삼성서울병원 혈액종양내과 김원석 교수를 만나, 애드세트리스가 갖는 의미에 대해 들어봤다.
◆ 호전과 악화 반복하는 `피부T세포림프종`, 약물치료 중요
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피부T세포림프종(CTCL)은 비호지킨림프종 중 성숙한 피부잔류 혹은 침윤성 T세포의 악성 변형에서 유래된 림프종이다.
피부T세포림프종의 피부병변은 피부가 흉해지고 통증을 동반하거나 가려움증을 나타낸다. 뿐만 아니라 이 피부T세포 림프종은 림프절, 혈액세포, 내장에도 침범할 수 있기 때문에 빠른 치료가 요구된다.
하지만 독립된 병변부터 입체 구조적 결절, 종양까지 다양한 범위를 갖고 있는 이 질환은 국내에서 잘 알려지지 않은만큼, 치료가 어렵고 정확한 진단도 어렵다.
더군다나 반복적인 재발로 인해 환자의 삶의 질이 매우 떨어질뿐더러, 다른 장기로 침범했을 시 전체 생존기간 중앙값이 1.5년 미만으로 기록될 정도로 치료에 대한 미충족 수요가 굉장히 높은 편이다.
의사들은 CTCL에 사용 가능한 표준 치료제가 거의 없고 기존 치료제의 치료 유효성도 높지 않다며, 신약의 필요성을 거듭 강조했다.
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Q. 피부T세포림프종(CTCL)이라는 질환 자체가 굉장히 생소하다. 비호지킨림프종의 일부인가?
김원석 교수 = 피부T세포림프종은 비호지킨림프종 중 하나가 맞다. 대개 피부에서 일어나고 치료 기간이 긴 것이 특징이다.
일반적으로 림프종이라고 하면 아주 악성도가 높은 혈액암 등을 떠올리곤 한다. 하지만 피부T세포림프종은 이와 달리 10년, 20년에 걸쳐 피부에서 서서히 진행한다. 따라서 이 피부T세포림프종은 만성병에 가깝다고 볼 수도 있다. 물론 이 피부T세포림프종도 장기에 침범하면 생명을 위협할 수 있다.
또한 피부T세포림프종은 호전과 악화를 반복한다. 약물에 반응하더라도 재발이 잦아 상당히 오랜 기간 동안 피부에 침윤해 머무는데 이 부분이 환자들의 삶의 질을 크게 저하시킨다.
Q. 피부에서 서서히 진행한다면, 이 병은 외관상으로도 티가 많이 날 것 같다.
김원석 교수 = 맞다. 상당 기간 동안 피부에 림프종이 머물고 있기 때문에 외관상의 문제가 많다.
이로 인해 사회생활에서 불편함을 호소하는 환자가 많으며 가려워서 긁고, 각질이 온몸에서 떨어지기 때문에 환자가 상당히 위축돼 있다.
프린스 교수 = 피부T세포림프종 환자들의 이야기를 들어보면, 일단 주변에 비슷한 병을 겪고 있는 환자가 적어 누군가와 이 병에 대해 공유할 수 있는 기회가 많지 않다고 한다.
환자들이 정보를 찾기 위해 웹 검색을 하더라도 케이스마다 너무 다르고 또 양상도 달라 두려움을 심하게 느끼곤 한다. 이는 고립감으로 이어져 결국 외관상으로도 많이 망가지게 되는 결과를 초래한다.
Q. 앞서 잠깐 말이 나왔지만, 피부에 오래 림프종이 머물기 때문에 거의 만성 질병에 가깝다고 말했다. 그럼 장기에 침범하지 않으면 오래 살 수 있다는 말인가? 확인한 전제 생존기간 자체가 굉장히 낮은 편이기에 묻는다.
프린스 교수 = 일반적으로 피부T세포림프종은 10년~20년 정도 피부 정도에만 국한이 돼 있다.
예후나 자연경과 측면에서 볼 때 대부분 환자의 70% 정도가 피부병변으로 국한되는 경우가 많이 있다. 그리고 진단 시 평균 연령은 만 60세 정도가 된다.
대부분 환자들은 80~85세 이상까지도 생존하기도 하고, 70세 이후에 진단되는 환자들은 피부에만 병변이 국한되어 있는 경우도 있다. 소아에서 흔하지 않지만 어린 연령대에서도 진단이 되는 경우도 있다.
그런데 만약 장기에 침범하게 된다면 이때는 생존율이 급감한다. 피부T세포림프종은 전이 또는 장기에 침범할 경우 환자들의 평균 수명은 5년 미만이다.
Q. 피부T세포림프종이 비호지킨림프종의 일종이라면, 치료도 같은 맥락으로 진행되는가?
김원석 교수 = 피부T세포림프종이 비호지킨림프종의 일종일지라도 치료방법이 다르다. 거듭 말하게 되지만, 피부T세포림프종은 상당히 오랜 기간 피부에 머문다. 그래서 주로 피부에 대한 치료를 하는 기간이 길다.
그렇기 때문에 피부 개선을 위해 방사선 및 광선 치료를 길게 하고, 마지막 단계에 전신약물치료를 하게 된다.
다른 림프종은 치료를 할 때 전신약물치료가 먼저 진행되는 것이 보통이다.
프린스 교수 = 피부T세포림프종은 완치가 거의 불가능한 질환이다. 그만큼 재발이 잦고 상당히 오래도록 질병이 진행된다.
무엇보다 가려움증, 외관상의 불편함을 많이 초래하는 질환이므로 먼저 증상 관리에 초점을 맞춰 환자를 치료한다. 환자의 피부가 감염이 취약한 상태에 노출이 돼 있다고 볼 수 있다.
때문에 부작용을 최소화하면서 증상을 개선할 수 있도록 여러 치료방법을 사용한다. 장기적으로 관해기간이 오래 유지되는 방향으로 고려되고 있다.
Q. 그렇다면 일반적으로 피부T세포림프종의 약물 치료는 어떻게 진행되는가?
김원석 교수 = 해외에서는 항암제인 '벡사로텐(bexarotene)'이 많이 사용됐으나 국내에선 사용되지 않는다.
결국 우리나라는 인터페론을 쓰거나 옛날에 쓰던 약제를 써 항암 치료를 했다. 그러나 반응을 하긴 하더라도 약을 끊고 나면 바로 병이 진행되는 경우가 많았다. 또 피부T세포림프종이 결국 만성병으로 가면 반복적으로 부작용이 누적되기 때문에 치료가 쉽지 않았다.
사실 국내에서는 치료 한계점이 많다. 상대적으로 피부T세포림프종 치료를 요하는 환자 수가 국내에는 많지 않기 때문에 그만큼 관심을 덜 받고 있는 듯 하다.
◆ `애드세트리스`가 선보인 ALCANZA 임상‥'급여'의 근거
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`애드세트리스`는 국립종합암네트워크(NCCN) 가이드라인에서 이전에 전신요법을 받은 피부 T세포 림프종 환자에게 카테고리 A로 권고되고 있다.
이는 ALCANZA 임상 덕분이기도 하다. 애트세트리스는 3상 임상연구를 통해 유효성이 높지 않고 치료 반응 지속시간이 짧은 기존 치료제 대비 우수한 유효성 및 안전성 프로파일을 입증, 획기적인 치료 결과를 확인했다.
ALCANZA 임상 결과에 따르면, 애드세트리스의 반응률(Overall Response Rate, ORR)은 67%나 된다. 기존 치료제가 20%의 반응률을 보였던 것 대비 우월한 결과다.
'반응률'은 환자가 치료제에 반응을 했음을 의미한다. 암에서는 종양 크기가 줄어드는 것을 의미하며, 반응을 보인 환자는 잠재적으로 생존기간 연장을 기대할 수 있다고 해석된다.
이와 관련 애드세트리스는 피부T세포림프종이 재발이 잦다는 점에 집중했다. 이에 최소 4개월 이상 치료가 유지되는지 여부를 확인할 수 있도록 1차 평가치료를 설정했다.
그 결과, 최소 4개월 객관적 반응률(Overall Response Rate 4, ORR4)은 애드세트리스 군이 56.3%로 기존 치료제 12.5% 대비 획기적인 반응률을 이끌었다. 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 16.7개월로 대조군 3.5개월 대비 약 4.6배 이상 차이가 관찰됐다.
피부T세포림프종의 특성인 만성 및 재발성은 환자들의 치료가 여러 차수로 이어지게 만든다. 이를 고려하면 애드세트리스가 보여준 높은 반응률과 무진행생존기간 중앙값은 더욱 의미있다.
해당 연구에서는 가려움증으로 인한 질환의 정도(disorder)를 포함해 삶의 질을 측정하기 위해 'Skindex-29' 설문도 진행했다. 그 결과, 증상완화 부분에서 애드세트리스 군은 -27.96로, 대조군(-8.62) 대비 임상적으로 유의한 환자의 삶의 질 개선을 나타났다.
게다가 애드세트리스는 3주에 1번 투여하는 용법이다. 반응률 20-30%에 반응지속시간이 4-6개월 이하, 12주간 주사제를 매일 투여하던 기존 치료제와 비교하면 애드세트리스는 충분히 투약 편의성이 있다고 판단된다.
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Q. 애드세트리스가 피부T세포림프종 치료에 훌륭한 임상데이터를 갖게 됐다. 애드세트리스가 앞으로 CTCL에 어떤 역할을 할 수 있나?
김원석 교수 = 애드세트리스는 피부에 국한된 단계를 지나 전신적인 치료를 할 때 사용하는 약제이다. 피부에 국한돼 있을 시 치료방법은 광선 치료, 방사선 치료가 있으며 그 이후 치료법이 '애드세트리스'가 된다.
Q. 애드세트리스의 ALCANZA 임상의 제 1저자이지 않나. 의미가 남다를 것 같다.
프린스 교수 = 앞서 말했듯이 피부T세포림프종 자체는 완치가 불가능한 병이다. 그러므로 항생제를 사용하지 않고, 입원을 하지 않으며, 수면을 잘 취할 수 있도록 하는 등 증상 개선에 초점이 맞춰져 있다. 그리고 일단 반응을 한다면 관해를 유지해 환자들의 삶의 질을 개선시킬 수 있는 치료가 요구돼 왔다.
그러나 림프절 전이가 된 이후 피부T세포림프종 환자의 생존율은 2~5년 정도로 급격한 절벽을 맞이한다.
보통 일반적인 비호지킨림프종은 치료의 가장 큰 목표가 완치, 즉 병변의 완벽한 제거이자 3~7년의 관해 상태를 유지하는 것이다. 그렇지만 피부T세포림프종은 조금 다르다.
피부T세포림프종의 가장 큰 치료적 어려움은 화학요법을 실행한다 해도 치료 반응기간이 몇 개월에 불과하다는 것이었다. 여러 약물이 축적되다보니 이후 많은 부작용을 유발하기도 했다.
전 세계적으로 피부T세포 림프종을 치료하는 표준요법을 살펴보면, 환자들의 반응 비율도 높지 않고 1/3 정도만 치료에 대해 반응을 하고 있다. 다음 단계 치료반응기간은 길어야 6~12개월을 못 미쳤다.
이번 발표된 ALCANZA 임상은 대조군을 메토트렉세이트(Methotrexate) 또는 한국에서 허가받지 않은 벡사로텐(bexarotene), 이 둘 중 의료진의 선택으로 사용할 수 있게 디자인됐다.
이 둘 중 한가지 약제로 치료받은 환자군과 애드세트리스로 치료 환자군을 비교한 결과, 대조군(메토트렉세이트 또는 벡사로텐)에서는 치료 반응기간이 3.5개월로 짧게 나타났으나 애드세트리스는 치료반응기간이 16.7개월을 나타냈다.
Q. ALCANZA 임상에서 애드세트리스 군은 기존 치료 대비 높은 반응률과 무진행생존기간(PFS)이 굉장히 월등했다. 그런데 평가 지표를 보면 4개월의 객관적 반응률(ORR 4)이 설정됐다. 이 점이 굉장히 특이하다.
프린스 교수 = ALCANZA 임상은 피부 관련한 림프종과 관련해 최초로 실시된 무작위 임상연구이다.
질환 특성 상 재발이 잦기 때문에 '최소 4개월 객관적 반응률(Overall Response Rate 4, ORR4)'을 1차 평가지표로 설정했다. 이는 기존 ORR보다 더 보수적인 평가지표라고 할 수 있다.
임상연구 관찰 결과 ORR4는 애드세트리스 군이 56.3%로 기존 치료제 12.5% 대비 획기적인 결과를 나타냈다. 무진행생존기간(PFS) 중앙값 또한 16.7개월로 대조군 3.5개월 대비 약 4.6배 이상 차이가 관찰돼 더욱 의미 있는 결과를 볼 수 있었다.
Q. 피부T세포림프종 환자들 중 애드세트리스로 치료를 받아 증상이 개선된 사례가 듣고 싶다.
프린스 교수 = 호주에서 애드세트리스의 급여가 등재된 2019년 4월 이후, 6개월 동안 피부T세포림프종 환자를 애드세트리스로 치료한 바 있다. 결과적으로 ALCANZA 임상 결과와 유사했다.
얼마 전 애드세트리스로 치료받았던 피부T세포림프종 환자는 나에게 애드세트리스로 치료받기 전의 삶을 설명했다.
그는 하루에 24번 피부드레싱을 했고, 우울했으며 음식을 먹지 않는 등 일상 생활 모든 면에 있어 힘들었다고 말했다. 그러나 애드세트리스로 복용한 이후에는 하루에 4번만 피부드레싱을 하게 됐다. 다시 몸무게가 늘었고, 성격이 긍정적으로 변했다.
대부분의 환자들은 수년간 피부T세포림프종을 앓고 있었고, 이전에 여러 치료를 받은 바 있다. 애드세트리스 처방 후 환자들의 소양증(가려움증), 종양의 크기, 통증, 드레싱 횟수 등이 감소했으며 이는 환자들의 삶을 크게 개선시켰다.
부작용 측면에 있어서는 신경 손상 케이스가 있었지만, 이는 투여량을 조절하면서 해결했다.
하지만 애드세트리스로 치료를 받은 이후에 완전 관해를 보이는 환자도 나타났다.
Q. ALCANZA 임상은 결과적으로 합격점이었다. 하지만 애드세트리스가 과연 환자들에게 제대로 사용될 수 있을지 의문이다. 환자의 접근성 문제도 해결해야할 것 같은데.
김원석 교수 = 그동안 피부T세포림프종에 사용된 항암제는 잠깐 좋아졌다가 약을 끊으면 바로 나빠지는 경우가 많다. 결국 피부T세포림프종 치료는 오랜 시간 환자의 삶의 질을 유지하는 것이 중요 포인트다.
이러한 맥락에서 애드세트리스는 기존 치료에 비해 효과가 상당히 탁월하다. 제일 좋은 점은 오랜 기간 반응이 지속된다는 점이다.
애드세트리스는 효과가 좋은 만큼 환자들에게 꼭 필요한 약이며, 삶의 질 문제를 개선시키지만 약제의 접근성 면에서 문제가 있다.
애드세트리스는 현재 우리나라 의료보험에서 적용되지 않고 있어, 비용적인 측면에서 환자들에게 부담이 되고 있는 것이 사실이다.
Q. 호주에서 애드세트리스는 이미 급여가 됐다고 들었다.
프린스 교수 = 호주는 급여 적용에 있어 기본적인 방침이 있다. 일단 기존 치료제 대비 신규 치료제가 가져올 가치를 계산해 급여 여부를 결정한다. 여기엔 유효성, 부작용, 약가 이 세 가지가 반영되고 있다. 호주는 약물 승인에 있어 엄격한 기준을 가지고 있는 나라 중 하나이지만 과정 자체가 상당히 효율적이다.
애드세트리스는 현실을 반영한 대조군을 무작위배정으로 설정해 결과를 도출했다. 때문에 기존에 승인된 치료제 대비 추가적으로 부가된 가치가 손쉽게 증명됐다.
애드세트리스는 환자의 특징과 환자의 숫자, 어떤 환자가 이 치료제를 써야 하는지 이미 나와있는 상황이었고, 향후에 약가가 전체적인 보건 예산에 미칠 수 있는 부분이 무엇인지 비교적 잘 측정돼 있었다.
이에 따라 호주 보건승인당국(TGA)은 애드세트리스가 가져올 이득을 생각하고 대안의 가치, 결과를 반영해 2019년 4월에 급여를 적용시켰다.
Q. 한국에서도 의료진이 느끼는 애드세트리스의 접근성 이슈가 있는가?
김원석 교수 = 피부T세포림프종 환자는 삶의 질이 많이 떨어진다. 생존기간이 길고, 사회생활을 충분히 할 수 있음에도 불구하고 말이다.
아주 극단적인 예로는 가족들마저 외면하는 경우가 생긴다. 애드세트리스가 하루 빨리 급여에 등재돼 환자에게 사용될 수 있길 바란다.
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